Dolore nella sindrome dolorosa regionale complessa

BACKGROUND Il dolore cronico rappresenta una sfida importante in tutto il mondo, con significative implicazioni cliniche, sociali ed economiche. La sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS) è una condizione di dolore cronico che di solito, ma non esclusivamente, si sviluppa in risposta a traumi acuti o interventi chirurgici. È caratterizzato da dolore sproporzionato rispetto al trauma precedente, oltre ad anomalie sensoriali e disturbi autonomici, alterazioni trofiche e compromissione della funzione motoria. I rapporti indicano che l'incidenza della CRPS è di 26,2/100.000 anni di vita, con un rapporto femmine maschi di 3,5:1 e con un'età media alla diagnosi di 52,7 anni. La condizione è complessa ed è probabilmente il risultato di una patogenesi multimodale, che ha un impatto significativo sul funzionamento quotidiano e sulla qualità della vita (QoL). Inoltre, pochi casi si risolvono completamente entro 12 mesi dall'esordio, hanno un grande impatto sulla capacità lavorativa e alcuni sviluppano dolore cronico e disabilità. Le conseguenze socioeconomiche sono quindi sostanziali ed è necessaria una maggiore attenzione alla diagnosi e al trattamento della CRPS. A causa della complessità della condizione, il trattamento è difficile e comprende fisioterapia, educazione, stimolazione del midollo spinale (SCS) e cure mediche. Il trattamento primario prevede cure mediche che potrebbero includere importanti effetti avversi come affaticamento, insonnia, ansia e aumento di peso, solo per citarne alcuni. Indipendentemente da ciò, i risultati variano in modo significativo. Una spiegazione è la multimodalità del dolore che coinvolge sia i nervi periferici, il midollo spinale e i centri cerebrali superiori, modulato da cellule immunitarie, interneuroni, vie discendenti, fattori cognitivi e psicosociali. È stato proposto che i cambiamenti nella sensibilizzazione al dolore siano un fattore trainante nella CRPS ed è il risultato di una segnalazione somatosensoriale distorta nel sistema nervoso centrale. Il dolore normalmente riflette input periferici dannosi, agendo come un'importante funzione protettiva, tuttavia, questo concetto potrebbe essere distorto in modo che il dolore non rappresenti più stimoli nocivi periferici ma piuttosto cambiamenti funzionali del sistema nervoso centrale. Il dolore in queste situazioni insorge spontaneamente, può essere suscitato da stimoli normalmente innocui (allodinia), è esagerato e prolungato in risposta a stimoli nocivi (iperalgesia) e si diffonde oltre la sede della lesione (iperalgesia secondaria). Il test di alcuni dei meccanismi sottostanti fornisce i mezzi per valutare direttamente questi sintomi dolorosi suggeriti come tra i disturbi principali nella CPRS. Di conseguenza, è stata suggerita una serie di cambiamenti sensoriali tra cui l'iperalgesia termica e meccanica e l'ipoestesia. Uno studio ha rilevato che l'iperalgesia riduce la pressione nei pazienti con CRPS e con lesioni ai nervi periferici, il che è stato confermato da altri, suggerendo l'importanza delle strutture somatiche profonde come muscoli e ossa. Un altro studio ha mostrato cambiamenti nella sensibilità termica sia con l'iperalgesia da caldo che da freddo nella fase acuta della CRPS e una modulazione delle soglie di rilevazione termica con il progredire della CRPS. Inoltre, uno studio ha riportato cambiamenti nella modulazione endogena del dolore, implicando uno spostamento verso la facilitazione, mentre altri hanno riscontrato cambiamenti limitati. Questi risultati differenziali insieme a meccanismi eterogenei associati a diverse caratteristiche cliniche complicano significativamente il trattamento che potrebbe interessare solo una piccola parte dei pazienti. È fondamentale stabilire se i pazienti possono essere identificati e distinti per facilitare le decisioni ottimali e gli effetti delle strategie di trattamento. Questo progetto applica un metodo psicofisico, basato su test sensoriali quantitativi convenzionali (QST), per quantificare la funzione somatosensoriale nei pazienti con CRPS, per fornire un approccio basato sui meccanismi alla diagnosi e al trattamento. Recentemente QST è stato utilizzato per integrare i tradizionali test neurologici, con maggiore precisione e affidabilità nella valutazione delle aberrazioni somatosensoriali e il suo valore clinico è ben riconosciuto. Tuttavia, a causa della mancanza di standardizzazione e della scarsità di dati normativi, l'applicazione della QST in ambito clinico rimane scarsa. L'attuale progetto applica la metodologia QST sviluppata presso il centro Spine della Danimarca meridionale, l'ospedale di Lillebaelt, specificamente progettato per soddisfare le esigenze cliniche e farà parte di una nuova iniziativa per implementare e standardizzare la QST nella pratica clinica in Danimarca. La metodologia potrebbe rivelarsi preziosa in una serie di diverse patologie come mal di testa, fibromialgia e neuropatia diabetica. Inoltre, l'attuale progetto combinerà la misurazione QST con misurazioni funzionali e risultati riportati dai pazienti su depressione, ansia e sonno utilizzando un database nazionale sul dolore in collaborazione con Pain Center South, University Hospital Odense. La modulazione di QST, la loro interazione e il decorso temporale insieme a misurazioni funzionali e dati PRO potrebbero essere una potente combinazione per la diagnosi dei pazienti, il monitoraggio e la previsione del successo della terapia. Una terapia spesso utilizzata in aggiunta ai farmaci è la stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS), che è un trattamento economico, non invasivo e sicuro per il dolore. La stimolazione elettrica viene erogata ai nervi sensoriali periferici utilizzando elettrodi di superficie e ha dimostrato di avere un effetto benefico sul dolore centralizzato, mostrando un'iperalgesia normalizzata dopo l'intervento. Tuttavia, gli effetti benefici rimangono controversi poiché sono necessari ulteriori studi di alta qualità. Inoltre, il dolore è complesso e dipende da fattori contestuali, sociali, psicologici e biologici non necessariamente riconducibili a una specifica patologia. Questi sono raramente considerati contemporaneamente. L'attuale progetto valuterà l'effetto della TENS, rispetto al profilo psicologico, funzionale e somatosensoriale dei pazienti, aggiungendo preziose informazioni al corpus di letteratura esistente.

L'obiettivo dell'attuale progetto è triplice; 1) testare la fattibilità e la validità dei test sensoriali quantitativi standardizzati per CRPS nella pratica clinica, 2) valutare i cambiamenti nella sensibilizzazione e 3) valutare l'efficacia della stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS) e identificare i sottogruppi che ne beneficiano maggiormente.

I ricercatori ipotizzano che i test sensoriali quantitativi siano fattibili in un contesto clinico e, in combinazione con misurazioni funzionali e dati PRO, saranno uno strumento prezioso per la diagnosi dei pazienti e per il monitoraggio e la previsione del successo della terapia.

DISEGNO DELLA PROVA Il progetto utilizzerà metodi quantitativi e forti disegni di ricerca randomizzati controllati. Il progetto sarà composto da due parti; 1) Valutazione del paziente CRPS rispetto ai controlli sani e validazione del metodo. I partecipanti saranno valutati al basale prima del trattamento con QST (stimolazione meccanica, soglie del dolore, sensibilità al freddo/calore) come misura dei risultati per identificare i profili somatosensoriali dei pazienti affetti da CRPS rispetto ai dati normativi. 2) Valutazione del trattamento con TENS rispetto al trattamento usuale. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a un gruppo di intervento TENS (TENS) o a un gruppo di trattamento come al solito (MED) e saranno valutati al basale, ripetere il test prima della TENS, dopo l'intervento e 3 mesi dopo l'intervento. I risultati includono QST e risultati riportati dal paziente (dolore, qualità della vita, depressione, ansia, sonno, mattina). È prevista una successiva analisi dei dati, per valutarne la capacità di predire gli esiti terapeutici della TENS.

RECLUTAMENTO E DIMENSIONE DEL CAMPIONE I pazienti saranno reclutati dalla clinica per CRPS e dolore neuropatico, Hospital of South West Jutland, (SVS), University Hospital of Southern Denmark. La clinica funziona come una clinica CRPS specializzata nella regione della Danimarca meridionale. I controlli sani saranno reclutati tra il personale di SVS e partner, parenti o amici.

Il numero pianificato di partecipanti allo studio si basa sulla presunta superiorità del trattamento TENS rispetto al controllo. La stima della dimensione del campione per un test della media a due campioni con un livello di significatività pari a 0,05, assumendo una deviazione standard comune (SD) di 2 nei punteggi di intensità del dolore NRS, indica che per la popolazione per intenzione di trattare (ITT), 34 individui è necessario ottenere una potenza di almeno l'80% per stabilire una differenza minima clinicamente significativa (MCSD) di 2 nei punteggi del dolore NRS. L'MCSD e la deviazione standard comune si basano su risultati precedenti con un gruppo di pazienti e un intervento simili. Con un tasso di abbandono previsto del 20%, saranno incluse nel progetto un totale di 46 persone, 23 per ogni gruppo.

ASSEGNAZIONE Tutti i pazienti saranno valutati al basale ei loro dati QST saranno confrontati con un gruppo di controlli sani (Parte 1). Successivamente, nella parte 2, i pazienti saranno randomizzati con una randomizzazione a blocchi generata dal computer con un rapporto di allocazione 1:1 utilizzando blocchi di dimensioni casuali di 2, 4 e 6 nel gruppo TENS o nel gruppo MED. Le restrizioni sulla randomizzazione non saranno divulgate e la sequenza sarà eseguita da una parte esterna.

INTERVENTI DIECI. La TENS convenzionale verrà eseguita utilizzando due elettrodi posizionati sull'estremità coinvolta e con i seguenti parametri di stimolazione; una frequenza di 100 Hz, durata dell'impulso 50-100 ms, e ad un'intensità gradualmente aumentata fino a quando il paziente avverte una sensazione forte, tollerabile e non dolorosa. L'intensità viene incrementata in modo incrementale in base al feedback del paziente. I pazienti riceveranno linee guida su come utilizzare il dispositivo TENS a casa e per un periodo di 30 giorni autoamministreranno la TENS secondo necessità. I pazienti devono compilare un programma predefinito su carta ogni giorno per monitorare la dose (vedi appendice).

Trattamento come al solito. Consiste in un trattamento medico, prescritto da un medico specialista (Carsten Kock-Jensen, MD) della clinica CRPS e sarà monitorato utilizzando le cartelle cliniche dei pazienti.

METODI STATISTICI Per valutare le distribuzioni empiriche dei risultati continui, verrà applicata l'ispezione visiva dei residui studentizzati per valutare se l'assunzione di normalità è ragionevole. I gruppi di trattamento saranno esaminati per la comparabilità sulla base di misure demografiche e prognostiche di base. Verrà utilizzata un'analisi Intention-To-Treat (ITT) per tutti i pazienti assegnati e verrà utilizzato un modello di effetti misti sulle misure di esito continuo per determinare gli effetti del trattamento TENS dal basale al post-trattamento e ai follow-up [fattore tra i gruppi : TENS vs MED, all'interno dei gruppi fattore: tempo]. Il modello utilizzerà metodi di stima robusti per tenere conto dei valori anomali. Infine, in caso di dati mancanti verrà utilizzato un approccio di imputazione multipla. Tutti i p-value < 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

ETICA E SIGNIFICATO Il progetto deve essere approvato dal Comitato regionale per l'etica della ricerca sanitaria per la Danimarca meridionale e sarà condotto secondo la dichiarazione di Helsinki.

La combinazione di misurazioni quantitative del dolore e dati PRO potrebbe essere una potente combinazione per la diagnosi dei pazienti e il monitoraggio e la previsione del successo della terapia. Potrebbe avere il potenziale per fornire ai pazienti una terapia del dolore basata sui meccanismi individualizzati e chiarire in che misura e per chi la TENS è vantaggiosa. Ciò potrebbe comportare un aumento della capacità funzionale e della qualità della vita come risultato di un significativo sollievo dal dolore. Ciò potrebbe avere un impatto significativo sulla vita dei pazienti e conseguenze socioeconomiche significative.