Kipu monimutkaisessa alueellisessa kipuoireyhtymässä

TAUSTAA Krooninen kipu on suuri haaste maailmanlaajuisesti, ja sillä on merkittäviä kliinisiä, sosiaalisia ja taloudellisia vaikutuksia. Monimutkainen alueellinen kipuoireyhtymä (CRPS) on krooninen kiputila, joka yleensä, mutta ei yksinomaan, kehittyy vastauksena akuuttiin traumaan tai leikkaukseen. Sille on ominaista kipu, joka on suhteeton edelliseen traumaan nähden, aistihäiriöiden ja autonomisten häiriöiden, troofisten muutosten ja motorisen toiminnan heikkenemisen lisäksi. Raportit osoittavat, että CRPS:n esiintyvyys on 26,2/100 000 elinvuosia, naisten miesten suhde 3,5:1 ja keski-ikä diagnoosin yhteydessä 52,7 vuotta. Tila on monimutkainen ja todennäköisesti seurausta multimodaalisesta patogeneesistä, jolla on merkittävä vaikutus päivittäiseen toimintaan ja elämänlaatuun (QoL). Lisäksi harvat tapaukset paranevat täysin 12 kuukauden kuluessa puhkeamisesta, vaikuttavat suuresti työkykyyn ja joihinkin kehittyy krooninen kipu ja vamma. Sosioekonomiset seuraukset ovat siksi huomattavia, ja CRPS-diagnoosiin ja -hoitoon on kiinnitettävä enemmän huomiota. Tilan monimutkaisuuden vuoksi hoito on vaikeaa ja sisältää fysioterapiaa, koulutusta, selkäydinstimulaatiota (SCS) ja lääketieteellistä hoitoa. Ensisijainen hoito sisältää lääketieteellistä hoitoa, joka voi sisältää tärkeitä haittavaikutuksia, kuten väsymystä, unettomuutta, ahdistusta ja painonnousua, muutamia mainitakseni. Siitä huolimatta tulokset vaihtelevat huomattavasti. Yksi selitys on kivun multimodaalisuus, joka koskee sekä ääreishermoja, selkäydintä että korkeampia aivokeskuksia, ja jota säätelevät immuunisolut, interneuronit, laskevat polut, kognitiiviset ja psykososiaaliset tekijät. Muutosten kivun herkistymisessä on ehdotettu olevan CRPS:n johtava tekijä, ja ne johtuvat vääristyneestä somatosensorisesta signaalista keskushermostossa. Kipu heijastaa normaalisti haitallista perifeeristä syöttöä, joka toimii tärkeänä suojatoiminnona, mutta tämä käsite saattaa kuitenkin vääristyä niin, että kipu ei enää edusta perifeerisiä haitallisia ärsykkeitä, vaan pikemminkin keskushermoston toiminnallisia muutoksia. Kipu syntyy näissä tilanteissa spontaanisti, se voidaan saada aikaan normaalisti vaarattomilla ärsykkeillä (allodynia), se on liioiteltua ja pitkittynyt vasteena haitallisille ärsykkeille (hyperalgesia) ja leviää vauriokohdan ulkopuolelle (sekundaarinen hyperalgesia). Joidenkin taustalla olevien mekanismien testaaminen tarjoaa keinot arvioida suoraan näitä kipuoireita, joiden ehdotetaan olevan CPRS:n ensisijaisia ​​valituksia. Sen mukaisesti on ehdotettu useita aistimuutoksia, mukaan lukien lämpö- ja mekaaninen hyperalgesia ja hypoestesia. Eräässä tutkimuksessa todettiin hyperalgesia ja tylppäpaine potilailla, joilla oli CRPS ja ääreishermovaurio, minkä muut ovat vahvistaneet, mikä viittaa syvien somaattisten rakenteiden, kuten lihasten ja luiden, tärkeyteen. Toinen tutkimus osoitti muutoksia lämpöherkkyydessä sekä lämpö- että kylmähyperalgesian yhteydessä CRPS:n akuutissa vaiheessa ja lämpöhavaitsemiskynnysten modulaatiota CRPS:n edetessä. Lisäksi tutkimuksessa raportoitiin muutoksia endogeenisessa kivun modulaatiossa, mikä merkitsi siirtymistä kohti helpotusta, kun taas toiset havaitsivat rajallisen muutoksen. Nämä erilaiset tulokset sekä heterogeeniset mekanismit, jotka liittyvät erilaisiin kliinisiin piirteisiin, vaikeuttavat merkittävästi hoitoa, mikä saattaa vaikuttaa vain pieneen osaan potilaista. On ratkaisevan tärkeää selvittää, voidaanko potilaat tunnistaa ja erottaa optimaalisten päätösten ja hoitostrategioiden vaikutusten helpottamiseksi. Tässä projektissa käytetään psykofyysistä menetelmää, joka perustuu tavanomaiseen kvantitatiiviseen sensoriseen testaukseen (QST), somatosensorisen toiminnan kvantifiointiin CRPS-potilailla, jotta saadaan aikaan mekanismeihin perustuva lähestymistapa diagnoosiin ja hoitoon. Äskettäin QST:tä on käytetty täydentämään perinteistä neurologista testausta tarkkuudella ja luotettavammalla somatosensoristen poikkeavuuksien arvioinnissa, ja sen kliininen arvo tunnetaan hyvin. Kuitenkin standardoinnin puutteen ja normatiivisten tietojen niukkuuden vuoksi QST:n käyttö kliinisissä olosuhteissa on edelleen vähäistä. Nykyisessä hankkeessa sovelletaan QST-metodologiaa, joka on kehitetty Etelä-Tanskan Spine-keskuksessa, Lillebaeltin sairaalassa, ja joka on erityisesti suunniteltu vastaamaan kliinisiin vaatimuksiin, ja se on osa uutta aloitetta QST:n toteuttamiseksi ja standardoimiseksi kliinisessä käytännössä Tanskassa. Menetelmä saattaa osoittautua arvokkaaksi useissa erilaisissa patologioissa, kuten päänsäryssä, fibromyalgiassa ja diabeettisessa neuropatiassa. Lisäksi nykyisessä hankkeessa yhdistetään QST-mittaus toiminnallisiin mittauksiin ja potilaiden raportoimiin masennukseen, ahdistuneisuuteen ja uneen liittyviin tuloksiin kansallisen kiputietokannan avulla yhteistyössä Pain Center Southin kanssa, Odensen yliopistollinen sairaala. QST:n modulaatio, niiden vuorovaikutus ja ajan kuluminen yhdessä toiminnallisten mittausten ja PRO-tietojen kanssa voi olla tehokas yhdistelmä potilaiden diagnosointiin, seurantaan ja hoidon onnistumisen ennustamiseen. Hoito, jota usein käytetään lääkkeiden lisänä, on transkutaaninen sähköinen hermostimulaatio (TENS), joka on edullinen, ei-invasiivinen ja turvallinen kivun hoito. Sähköstimulaatio toimitetaan ääreisaistihermoille pintaelektrodien avulla, ja sen on osoitettu vaikuttavan suotuisasti keskitettyyn kipuun, mikä osoittaa normalisoitunutta hyperalgesiaa toimenpiteen jälkeen. Siitä huolimatta hyödylliset vaikutukset ovat edelleen kiistanalaisia, koska tarvitaan lisää korkealaatuisia tutkimuksia. Lisäksi kipu on monimutkaista ja riippuu kontekstuaalisista, sosiaalisista, psykologisista ja biologisista tekijöistä, joita ei välttämättä liity tiettyyn patologiaan. Näitä harvemmin harkitaan samanaikaisesti. Nykyisessä hankkeessa arvioidaan TENS:n vaikutusta potilaiden psykologiseen, toiminnalliseen ja somatosensoriseen profiiliin ja lisätään arvokasta tietoa olemassa olevaan kirjallisuuteen.

Nykyisen hankkeen tavoite on kolmiosainen; 1) testata CRPS:n standardoidun kvantitatiivisen sensorisen testauksen toteutettavuutta ja pätevyyttä kliinisessä käytännössä, 2) arvioida muutoksia herkistymisessä ja 3) arvioida transkutaanisen sähköisen hermostimulaation (TENS) tehokkuutta ja tunnistaa alaryhmät, joista on eniten hyötyä.

Tutkijat olettavat, että kvantitatiivinen sensorinen testaus on mahdollista kliinisessä ympäristössä ja yhdessä toiminnallisten mittausten ja PRO-tietojen kanssa on arvokas työkalu potilaiden diagnosoinnissa sekä hoidon onnistumisen seurannassa ja ennustamisessa.

KOKEISUUNNITTELU Hankkeessa hyödynnetään kvantitatiivisia menetelmiä ja vahvoja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimussuunnitelmia. Hanke koostuu kahdesta osasta; 1) CRPS-potilaan arviointi verrattuna terveisiin kontrolleihin ja menetelmän validointi. Osallistujat arvioidaan lähtötilanteessa ennen QST-hoitoa (mekaaninen stimulaatio, kipukynnykset, kylmä-/lämpöherkkyys) tulosmittauksena CRPS-potilaiden somatosensoristen profiilien tunnistamiseksi normatiivisiin tietoihin verrattuna. 2) TENS-hoidon arviointi verrattuna tavalliseen hoitoon. Potilaat jaetaan satunnaisesti joko TENS-interventioryhmään (TENS) tai tavalliseen hoitoryhmään (MED) ja heidät arvioidaan lähtötilanteessa, testataan uudelleen ennen TENS-hoitoa, toimenpiteen jälkeen ja 3 kuukautta toimenpiteen jälkeen. Tuloksia ovat QST ja potilaan raportoimat tulokset (kipu, elämänlaatu, masennus, ahdistus, uni, aamuyö). Tietojen myöhempää analysointia suunnitellaan, jotta voidaan arvioida sen kykyä ennustaa TENS:n terapeuttisia tuloksia.

REKRYTOINTI JA NÄYTTEKOKO Potilaat rekrytoidaan Etelä-Tanskan yliopistollisen sairaalan South West Jutlandin sairaalan (SVS) CRPS- ja neuropaattisen kivun klinikalta. Klinikka toimii erikoistuneena CRPS-klinikana Etelä-Tanskan alueella. Terveet kontrollit rekrytoidaan SVS:n henkilökunnan ja kumppaneiden, sukulaisten tai ystävien keskuudessa.

Suunniteltu kokeen osallistujamäärä perustuu TENS-hoidon oletettuun paremmuuteen verrattuna kontrolliin. Otoskoon arvioiminen kahden otoksen keskiarvotestissä, jonka merkitsevyystaso on 0,05, olettaen, että NRS-kivun intensiteettipisteissä on yhteinen standardipoikkeama (SD) 2, osoittaa, että ITT-populaatiossa on 34 henkilöä. vaaditaan vähintään 80 %:n tehon saavuttamiseksi kliinisesti merkitsevän minimaalisen eron (MCSD) 2 määrittämiseksi NRS-kipupisteissä. MCSD ja yhteinen standardipoikkeama perustuvat aikaisempiin löydöksiin samanlaisesta potilasryhmästä ja interventiosta. Odotettavissa olevan 20 prosentin keskeyttämisprosentilla hankkeeseen otetaan mukaan yhteensä 46 henkilöä, 23 kussakin ryhmässä.

JAKO Kaikki potilaat arvioidaan lähtötilanteessa ja heidän QST-tietojaan verrataan terveiden kontrollien ryhmään (osa 1). Myöhemmin osassa 2 potilaat satunnaistetaan tietokoneella tuotetulla lohkosatunnaistuksella 1:1-allokaatiosuhteella käyttäen satunnaisia ​​lohkokokoja 2, 4 ja 6 joko ryhmässä TENS tai ryhmässä MED. Satunnaistamisen rajoituksia ei julkisteta, ja sekvenssin suorittaa ulkopuolinen osapuoli.

INTERVENTIOT KYMMENET. Perinteinen TENS suoritetaan käyttämällä kahta elektrodia, jotka on asetettu kyseessä olevaan raajaan, ja seuraavilla stimulaatioparametreilla; taajuudella 100 Hz, pulssin kesto 50-100 ms ja intensiteettiä asteittain nostettuna, kunnes potilas tuntee voimakkaan, siedettävän ja kivuttoman tunteen. Intensiteettiä lisätään asteittain potilaiden palautteen perusteella. Potilaat saavat ohjeet TENS-laitteen käyttöön kotona, ja he antavat TENSin itse tarpeen mukaan 30 päivän ajan. Potilaiden tulee täyttää paperille ennalta määritetty aikataulu joka päivä annoksen seuraamiseksi (katso liite).

Hoito normaalisti. Koostuu lääkehoidosta, jonka määrää erikoislääkäri (Carsten Kock-Jensen, MD) CRPS-klinikalta ja jota seurataan potilaiden potilastietojen perusteella.

STATISTISET MENETELMÄT Jatkuvien tulosten empiiristen jakaumien arvioimiseksi käytetään visuaalisesti tutkittujen jäännösten tarkastusta sen arvioimiseksi, onko normaaliolooletus kohtuullinen. Hoitoryhmien vertailukelpoisuus tutkitaan demografisten ja ennustetietojen perusteella. Kaikille kohdistetuille potilaille käytetään Intention-To-Treat (ITT) -analyysiä, ja jatkuviin tulosmittauksiin käytetään sekavaikutusmallia, jotta voidaan määrittää TENS-hoidon vaikutukset lähtötilanteesta hoidon jälkeiseen ja seurantaan [Ryhmien välinen tekijä : TENS vs MED, ryhmien sisällä kerroin: aika]. Malli käyttää vankkoja estimointimenetelmiä poikkeamien huomioon ottamiseksi. Lopuksi käytetään usean imputoinnin lähestymistapaa, jos tietoja puuttuu. Kaikkia p-arvoja < 0,05 pidetään tilastollisesti merkittävinä.

EETIIKKA JA MERKITYS Hanke on Etelä-Tanskan terveystutkimuksen aluekomitean hyväksymä ja se toteutetaan Helsingin julistuksen mukaisesti.

Kvantitatiivisten kipumittausten ja PRO-tietojen yhdistelmä voi olla tehokas yhdistelmä potilaiden diagnosoinnissa ja hoidon onnistumisen seurannassa ja ennustamisessa. Sillä voi olla potentiaalia tarjota potilaille yksilöllistä mekanismipohjaista kivunhoitoa ja selventää, missä määrin ja kenelle TENS on hyödyllinen. Tämä saattaa parantaa toimintakykyä ja elämänlaatua merkittävän kivunlievityksen seurauksena. Tällä voi olla merkittävä vaikutus potilaiden elämään sekä merkittäviä sosioekonomisia seurauksia.