Bolest u komplexního regionálního bolestivého syndromu

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Chronická bolest představuje celosvětově hlavní výzvu s významnými klinickými, sociálními a ekonomickými důsledky. Syndrom komplexní regionální bolesti (CRPS) je chronický bolestivý stav, který se obvykle, ale ne výlučně, vyvíjí jako odpověď na akutní trauma nebo chirurgický zákrok. Je charakterizována bolestí nepřiměřenou předchozímu traumatu, kromě senzorických abnormalit a autonomních poruch, trofických změn a zhoršené motorické funkce. Zprávy uvádějí, že výskyt CRPS je 26,2/100 000 let života, s poměrem mužů 3,5:1 a s průměrným věkem při diagnóze 52,7 let. Stav je komplexní a je pravděpodobně výsledkem multimodální patogeneze, která má významný dopad na každodenní fungování a kvalitu života (QoL). Kromě toho jen málo případů zcela vymizí do 12 měsíců od začátku, má velký dopad na pracovní schopnost au některých se rozvine chronická bolest a invalidita. Socioekonomické důsledky jsou proto značné a je třeba se více zaměřit na diagnostiku a léčbu CRPS. Vzhledem ke složitosti stavu je léčba obtížná a zahrnuje fyzioterapii, vzdělávání, stimulaci míchy (SCS) a lékařskou léčbu. Primární léčba zahrnuje lékařskou léčbu, která může zahrnovat důležité nežádoucí účinky, jako je únava, nespavost, úzkost a přibývání na váze, abychom jmenovali alespoň některé. Bez ohledu na to se výsledky výrazně liší. Jedním z vysvětlení je multimodalita bolesti, která zahrnuje oba periferní nervy, míchu a vyšší mozková centra, modulovaná imunitními buňkami, interneurony, sestupnými cestami, kognitivními a psychosociálními faktory. Změny senzibilizace bolesti byly navrženy jako hnací faktor CRPS a jsou výsledkem zkreslené somatosenzorické signalizace v centrálním nervovém systému. Bolest normálně odráží poškozující periferní vstup, působí jako důležitá ochranná funkce, nicméně tento koncept může být zkreslený tak, že bolest již nepředstavuje periferní škodlivé podněty, ale spíše funkční změny centrálního nervového systému. Bolest v těchto situacích vzniká spontánně, může být vyvolána normálně neškodnými podněty (alodynie), je přehnaná a prodloužená v reakci na škodlivé podněty (hyperalgezie) a šíří se mimo místo poranění (sekundární hyperalgezie). Testování některých základních mechanismů poskytuje prostředky k přímému vyhodnocení těchto symptomů bolesti, o nichž se předpokládá, že patří mezi primární potíže u CPRS. V souladu s tím byla navržena řada senzorických změn včetně tepelné a mechanické hyperalgezie a hypestezie. Studie zjistila hyperalgezii až tupý tlak u pacientů s CRPS a s poraněním periferních nervů, což bylo potvrzeno jinými, což naznačuje význam hlubokých somatických struktur, jako jsou svaly a kosti. Další studie prokázala změny v tepelné citlivosti s hyperalgezií na teplo i chladem v akutní fázi CRPS a modulaci prahů tepelné detekce s progresí CRPS. Kromě toho studie zaznamenala změny v endogenní modulaci bolesti, což naznačuje posun směrem k facilitaci, zatímco jiné zjistily pouze omezené změny. Tyto rozdílné výsledky spolu s heterogenními mechanismy spojenými s různými klinickými rysy významně komplikují léčbu, která může ovlivnit pouze malou část pacientů. Je zásadní zjistit, zda lze pacienty identifikovat a rozlišit, aby se usnadnilo optimální rozhodování a účinky léčebných strategií. Tento projekt používá psychofyzikální metodu, založenou na konvenčním kvantitativním senzorickém testování (QST), ke kvantifikaci somatosenzorických funkcí u pacientů s CRPS, aby poskytl přístup k diagnostice a léčbě založený na mechanismech. V poslední době se QST používá k doplnění tradičního neurologického testování s větší přesností a spolehlivostí při hodnocení somatosenzorických aberací a jeho klinická hodnota je dobře uznávána. Nicméně z důvodu nedostatečné standardizace a nedostatku normativních údajů zůstává aplikace QST v klinických podmínkách vzácná. Současný projekt využívá metodologii QST vyvinutou v centru Spine v jižním Dánsku, nemocnici Lillebaelt, speciálně navrženou pro splnění klinických požadavků a bude součástí nové iniciativy k implementaci a standardizaci QST v klinické praxi v Dánsku. Metodika se může ukázat jako cenná u řady různých patologií, jako je bolest hlavy, fibromyalgie a diabetická neuropatie. Kromě toho bude současný projekt kombinovat měření QST s funkčními měřeními a pacienty hlášenými výsledky deprese, úzkosti a spánku pomocí národní databáze bolesti ve spolupráci s Pain Center South, University Hospital Odense. Modulace QST, jejich interakce a časový průběh spolu s funkčními měřeními a PRO-daty mohou být účinnou kombinací pro diagnostiku pacientů, monitorování a predikci úspěchu terapie. Terapií často používanou jako doplněk k medikaci je transkutánní elektrická nervová stimulace (TENS), což je levná, neinvazivní a bezpečná léčba bolesti. Elektrická stimulace je dodávána do periferních senzorických nervů pomocí povrchových elektrod a bylo prokázáno, že má příznivý účinek na centralizovanou bolest, přičemž po intervenci vykazuje normalizovanou hyperalgezii. Nicméně příznivé účinky zůstávají kontroverzní, protože je zapotřebí více vysoce kvalitních studií. Kromě toho je bolest komplexní a závisí na kontextuálních, sociálních, psychologických a biologických faktorech, které nemusí být nutně připisovány konkrétní patologii. Tyto jsou zřídka zvažovány současně. Současný projekt vyhodnotí účinek TENS s ohledem na psychologický, funkční a somatosenzorický profil pacientů a přidá cenné informace k existující literatuře.

Cíl současného projektu je trojí; 1) otestovat proveditelnost a validitu standardizovaného kvantitativního senzorického testování na CRPS v klinické praxi, 2) vyhodnotit změny senzibilizace a 3) vyhodnotit účinnost transkutánní elektrické nervové stimulace (TENS) a identifikovat podskupiny, které nejvíce profitují.

Vyšetřovatelé předpokládají, že kvantitativní senzorické testování je proveditelné v klinickém prostředí a bude v kombinaci s funkčními měřeními a PRO-daty cenným nástrojem pro diagnostiku pacientů a pro monitorování a predikci úspěchu terapie.

ZKUŠEBNÍ NÁVRH Projekt bude využívat kvantitativní metody a silné randomizované kontrolované výzkumné návrhy. Projekt se bude skládat ze dvou částí; 1) Hodnocení pacienta s CRPS ve srovnání se zdravými kontrolami a validace metody. Účastníci budou posouzeni na začátku před léčbou pomocí QST (mechanická stimulace, prahy bolesti, citlivost na chlad/teplo) jako výstupní měřítko pro identifikaci somatosenzorických profilů pacientů s CRPS ve srovnání s normativními údaji. 2) Vyhodnocení léčby pomocí TENS oproti léčbě jako obvykle. Pacienti budou náhodně rozděleni buď do intervenční skupiny TENS (TENS) nebo do skupiny s obvyklou léčbou (MED) a budou posouzeni na začátku, znovu testují před TENS, po intervenci a 3 měsíce po intervenci. Výsledky zahrnují QST a pacientem hlášené výsledky (bolest, kvalita života, deprese, úzkost, spánek, am.). Plánuje se následná analýza dat, aby se vyhodnotila její schopnost predikovat terapeutické výsledky TENS.

NÁBOR A VELIKOST VZORKŮ Pacienti budou přijímáni z kliniky pro CRPS a neuropatickou bolest, Nemocnice Jihozápadního Jutska (SVS), Univerzitní nemocnice jižního Dánska. Klinika funguje jako specializovaná CRPS klinika v regionu jižního Dánska. Mezi zaměstnanci SVS a partnery, příbuznými nebo přáteli budou přijati zdravotní kontroly.

Plánovaný počet účastníků studie vychází z předpokládané převahy léčby TENS nad kontrolou. Odhad velikosti vzorku pro dvouvýběrový test střední hodnoty s hladinou významnosti 0,05 za předpokladu, že společná standardní odchylka (SD) 2 ve skóre intenzity bolesti NRS ukazuje, že pro populaci s úmyslem léčit (ITT) 34 jedinců je vyžadována k získání síly alespoň 80 % ke stanovení minimálního klinicky významného rozdílu (MCSD) 2 ve skóre bolesti NRS. MCSD a společná standardní odchylka jsou založeny na předchozích zjištěních s podobnou skupinou pacientů a intervencí. S předpokládanou mírou neúčasti 20 % bude do projektu zařazeno celkem 46 jedinců, 23 v každé skupině.

PŘIDĚLENÍ Všichni pacienti budou na začátku hodnoceni a jejich data QST budou porovnána se skupinou zdravých kontrol (část 1). Následně, v části 2, budou pacienti randomizováni pomocí počítačem generovaného blokového randomizace s alokačním poměrem 1:1 s použitím náhodných velikostí bloků 2, 4 a 6 buď ve skupině TENS nebo ve skupině MED. Omezení randomizace nebudou zveřejněna a sekvence bude provedena externí stranou.

ZÁSAHY DESET. Konvenční TENS bude prováděno pomocí dvou elektrod umístěných na postižené končetině a s následujícími stimulačními parametry; frekvenci 100 Hz, trvání pulsu 50-100 ms a s intenzitou postupně zvyšovanou, dokud pacient nepocítí silný, snesitelný a nebolestivý pocit. Intenzita se postupně zvyšuje na základě zpětné vazby od pacienta. Pacienti obdrží pokyny, jak používat zařízení TENS doma, a po dobu 30 dnů si budou TENS podle potřeby sami podávat. Pacienti musí každý den vyplnit předem definovaný plán na papíře, aby sledovali dávku (viz příloha).

Léčba jako obvykle. Skládá se z medikamentózní léčby, kterou předepisuje odborný lékař (MUDr. Carsten Kock-Jensen) z kliniky CRPS a bude sledována pomocí lékařských záznamů pacientů.

STATISTICKÉ METODY K vyhodnocení empirických distribucí kontinuálních výsledků se použije vizuální kontrola studentizovaných reziduí, aby se vyhodnotilo, zda je předpoklad normality přiměřený. Léčebné skupiny budou zkoumány z hlediska srovnatelnosti na základě výchozích demografických a prognostických měření. Pro všechny přidělené pacienty bude použita analýza Intention-To-Treat (ITT) a model se smíšenými účinky bude použit na měření průběžných výsledků, aby se určily účinky léčby TENS od výchozího stavu po léčbu a následné kontroly [faktor mezi skupinami : TENS vs MED, v rámci skupin faktor: čas]. Model bude používat robustní metody odhadu pro zohlednění odlehlých hodnot. Nakonec bude v případě chybějících dat použit přístup vícenásobného imputování. Všechny p-hodnoty < 0,05 budou považovány za statisticky významné.

ETIKA A VÝZNAM Projekt má být schválen Regionálním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu pro jižní Dánsko a bude probíhat v souladu s Helsinskou deklarací.

Kombinace kvantitativních měření bolesti a PRO-dat může být účinnou kombinací pro diagnostiku pacientů a monitorování a predikci úspěchu terapie. Může mít potenciál poskytnout pacientům individualizovanou terapii bolesti založenou na mechanismu a objasnit, do jaké míry a pro koho je TENS přínosná. To může vést ke zvýšení funkční kapacity a kvality života v důsledku výrazné úlevy od bolesti. To by mohlo mít významný dopad na životy pacientů i významné socioekonomické důsledky.