Smerter ved komplekst regionalt smertesyndrom

BAKGRUNN Kroniske smerter representerer en stor utfordring over hele verden, med betydelige kliniske, sosiale og økonomiske implikasjoner. Kompleks regionalt smertesyndrom (CRPS) er en kronisk smertetilstand som vanligvis, men ikke utelukkende, utvikler seg som respons på akutte traumer eller kirurgi. Det er preget av smerte som er uforholdsmessig med det foregående traumet, i tillegg til sensoriske abnormiteter og autonome forstyrrelser, trofiske endringer og nedsatt motorisk funksjon. Rapporter indikerer at forekomsten av CRPS er 26,2/100 000 leveår, med et forhold mellom menn på 3,5:1, og med en gjennomsnittsalder ved diagnose 52,7 år. Tilstanden er kompleks og er sannsynligvis et resultat av multimodal patogenese, som har en betydelig innvirkning på daglig funksjon og livskvalitet (QoL). I tillegg er det få tilfeller som løser seg helt innen 12 måneder etter debut, har stor innvirkning på arbeidsevnen og noen utvikler kroniske smerter og funksjonshemming. De sosioøkonomiske konsekvensene er derfor betydelige og det er behov for økt fokus på CRPS-diagnose og behandling. På grunn av kompleksiteten til tilstanden er behandlingen vanskelig og inkluderer fysioterapi, utdanning, ryggmargsstimulering (SCS) og medisinsk behandling. Primærbehandling innebærer medisinsk behandling som kan omfatte viktige bivirkninger som tretthet, søvnløshet, angst og vektøkning, for å nevne noen. Uansett varierer resultatene betydelig. En forklaring er multimodaliteten av smerte som involverer både perifere nerver, ryggmargen og høyere hjernesentre, modulert av immunceller, interneuroner, synkende veier, kognitive og psykososiale faktorer. Endringer i smertesensibilisering har blitt foreslått å være en drivende faktor i CRPS og er et resultat av forvrengt somatosensorisk signalering i sentralnervesystemet. Smerte reflekterer normalt skadelig perifer input, og fungerer som en viktig beskyttende funksjon, men dette konseptet kan bli forvrengt slik at smerte ikke lenger representerer perifere skadelige stimuli, men heller funksjonelle endringer i sentralnervesystemet. Smerten i disse situasjonene oppstår spontant, kan fremkalles av normalt uskadelige stimuli (allodyni), er overdrevet og forlenget som respons på skadelige stimuli (hyperalgesi), og sprer seg utover skadestedet (sekundær hyperalgesi). Å teste noen av de underliggende mekanismene gir midler til å direkte evaluere disse smertesymptomene som er antydet å være blant de primære plagene ved CPRS. Følgelig har en rekke sensoriske endringer blitt foreslått inkludert termisk og mekanisk hyperalgesi og hypoestesi. En studie fant hyperalgesi for å stumpe trykk hos pasienter med CRPS og med perifer nerveskade, noe som er bekreftet av andre, noe som tyder på betydningen av dype somatiske strukturer som muskler og bein. En annen studie viste endringer i termisk følsomhet med både varme- og kuldehyperalgesi i den akutte fasen av CRPS og en modulering av termiske deteksjonsterskler etter hvert som CRPSen progredierte. I tillegg rapporterte en studie endringer i endogen smertemodulering, noe som innebar et skifte mot tilrettelegging, mens andre fant begrenset endring. Disse differensielle resultatene sammen med heterogene mekanismer assosiert med ulike kliniske funksjoner kompliserer behandlingen betydelig, noe som bare kan påvirke en liten del av pasientene. Det er avgjørende å fastslå om pasienter kan identifiseres og skilles ut for å legge til rette for optimale beslutninger og effekter av behandlingsstrategier. Dette prosjektet bruker en psykofysisk metode, basert på konvensjonell kvantitativ sensorisk testing (QST), for å kvantifisere somatosensorisk funksjon hos CRPS-pasienter, for å gi en mekanismebasert tilnærming til diagnose og behandling. Nylig har QST blitt brukt for å komplementere tradisjonell nevrologisk testing, med større presisjon og pålitelighet ved vurdering av somatosensoriske aberrasjoner, og dens kliniske verdi er godt anerkjent. Likevel, på grunn av mangel på standardisering og mangel på normative data, er det fortsatt lite bruk av QST i kliniske omgivelser. Det nåværende prosjektet bruker QST-metodikk utviklet ved Spine-senteret i Syddanmark, Lillebælt Hospital, spesielt designet for å møte kliniske krav og vil være en del av et nytt initiativ for å implementere og standardisere QST i klinisk praksis i Danmark. Metoden kan vise seg å være verdifull i en rekke forskjellige patologier som hodepine, fibromyalgi og diabetisk nevropati. I tillegg vil det nåværende prosjektet kombinere QST-måling med funksjonsmålinger og pasientrapporterte utfall på depresjon, angst og søvn ved hjelp av en nasjonal database om smerte i samarbeid med Pain Center South, Universitetssykehuset Odense. Moduleringen av QST, deres interaksjon og tidsforløp sammen med funksjonelle målinger og PRO-data kan være en kraftig kombinasjon for diagnostisering av pasienter, overvåking og prediksjon av terapisuksess. En terapi som ofte brukes som et supplement til medisiner er transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) som er en rimelig, ikke-invasiv og trygg behandling for smerte. Elektrisk stimulering leveres til perifere sensoriske nerver ved bruk av overflateelektroder og har vist seg å ha en gunstig effekt på sentralisert smerte, og viser normalisert hyperalgesi etter intervensjon. Likevel er de gunstige effektene fortsatt kontroversielle ettersom flere høykvalitetsstudier er nødvendige. I tillegg er smerte komplekst og avhenger av kontekstuelle, sosiale, psykologiske og biologiske faktorer som ikke nødvendigvis tilskrives en spesifikk patologi. Disse vurderes sjelden samtidig. Det nåværende prosjektet vil evaluere effekten av TENS, med hensyn til pasientens psykologiske, funksjonelle og somatosensoriske profil, og legge til verdifull informasjon til den eksisterende litteraturen.

Målet med det nåværende prosjektet er tredelt; 1) å teste gjennomførbarheten og gyldigheten av standardisert kvantitativ sensorisk testing for CRPS i klinisk praksis, 2) å evaluere endringer i sensibilisering og 3) å evaluere effektiviteten av transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) og identifisere undergrupper som har størst nytte.

Etterforskerne antar at kvantitativ sensorisk testing er mulig i en klinisk setting og vil i kombinasjon med funksjonelle målinger og PRO-data være et verdifullt verktøy for diagnostisering av pasienter og for overvåking og prediksjon av terapisuksess.

PRØVEDESIGN Prosjektet vil benytte kvantitative metoder og sterke randomiserte kontrollerte forskningsdesign. Prosjektet vil bestå av to deler; 1) Evaluering av CRPS-pasient sammenlignet med friske kontroller, og validering av metode. Deltakerne vil bli vurdert ved baseline før behandling med QST (mekanisk stimulering, smerteterskler, kulde-/varmesensitivitet) som utfallsmål for å identifisere somatosensoriske profiler til CRPS-pasienter sammenlignet med normative data. 2) Evaluering av behandling med TENS sammenlignet med behandling som vanlig. Pasienter vil bli tilfeldig allokert til enten en TENS intervensjonsgruppe (TENS) eller en behandling som vanlig gruppe (MED) og vil bli vurdert ved baseline, re-test før TENS, post intervensjon og 3 måneder etter intervensjon. Utfall inkluderer QST og pasientrapporterte utfall (smerte, livskvalitet, depresjon, angst, søvn, a.m.). Påfølgende analyse av data er planlagt for å evaluere deres evne til å forutsi terapeutiske utfall av TENS.

REKRUTTERING OG PRØVESTØRRELSE Pasienter vil bli rekruttert fra klinikken for CRPS og nevropatisk smerte, Sykehuset i Sydvestjylland, (SVS), Universitetssykehuset i Syddanmark. Klinikken fungerer som en spesialisert CRPS-klinikk i Region Syddanmark. Det skal rekrutteres sunne kontroller blant ansatte ved SVS og samarbeidspartnere, pårørende eller venner.

Det planlagte antallet forsøksdeltakere er basert på antatt overlegenhet av TENS-behandling fremfor kontroll. Estimering av utvalgsstørrelsen for en to-utvalgs middeltest med et signifikansnivå på 0,05, forutsatt et vanlig standardavvik (SD) på 2 i NRS smerteintensitetsscore, indikerer at for intensjon-å-behandle (ITT)-populasjonen, 34 individer kreves for å oppnå en styrke på minst 80 % for å etablere en minimal klinisk signifikant forskjell (MCSD) på 2 i NRS smerteskåre. MCSD og vanlig standardavvik er basert på tidligere funn med tilsvarende pasientgruppe og intervensjon. Med et forventet frafall på 20 % vil totalt 46 individer inkluderes i prosjektet, 23 i hver gruppe.

TILDELING Alle pasienter vil bli evaluert ved baseline og deres QST-data vil bli sammenlignet med en gruppe friske kontroller (del 1). Deretter vil pasienter i del 2 randomiseres med en datagenerert blokkrandomisering med 1:1 allokeringsforhold ved bruk av tilfeldige blokkstørrelser på 2, 4 og 6 i enten gruppe TENS eller gruppe MED. Randomiseringsrestriksjonene vil ikke bli offentliggjort, og sekvensen vil bli utført av en ekstern part.

INTERVENSJONER TIDER. Konvensjonell TENS vil bli utført ved bruk av to elektroder plassert på den involverte ekstremiteten og med følgende stimuleringsparametre; en frekvens på 100 Hz, pulsvarighet 50-100 ms, og med en intensitet som gradvis økes inntil pasienten føler en sterk, tolerabel og ikke-smertefull følelse. Intensiteten økes trinnvis basert på tilbakemeldinger fra pasienter. Pasienter vil motta retningslinjer for hvordan de skal bruke TENS-apparatet hjemme og vil over en periode på 30 dager selv administrere TENS etter behov. Pasientene skal fylle ut en forhåndsdefinert tidsplan på papir hver dag for å overvåke dosen (se vedlegg).

Behandling som vanlig. Bestå av medikamentell behandling, foreskrevet av spesiallege (Carsten Kock-Jensen, MD) fra CRPS-klinikken og vil bli overvåket ved hjelp av pasientenes journal.

STATISTISKE METODER For å evaluere de empiriske fordelingene av de kontinuerlige resultatene, vil visuell inspeksjon av de studentiserte residuene bli brukt for å evaluere om antakelsen om normalitet er rimelig. Behandlingsgruppene vil bli undersøkt for sammenlignbarhet basert på baseline demografiske og prognostiske mål. En Intention-To-Treat (ITT)-analyse vil bli brukt for alle tildelte pasienter og en blandet effektmodell vil bli brukt på de kontinuerlige utfallsmålene for å bestemme effekten av TENS-behandling fra baseline til postbehandling og oppfølginger [Between groups factor : TENS vs MED, innen grupper faktor: tid]. Modellen vil bruke robuste estimeringsmetoder for å redegjøre for uteliggere. Til slutt vil en tilnærming med flere imputasjoner bli brukt i tilfelle manglende data. Alle p-verdier < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante.

ETIKK OG BETYDNING Prosjektet skal godkjennes av Regional komité for helseforskningsetisk for Syddanmark og vil bli gjennomført i henhold til Helsinki-erklæringen.

Kombinasjonen av kvantitative smertemålinger og PRO-data kan være en kraftig kombinasjon for diagnostisering av pasienter og overvåking og prediksjon av terapisuksess. Det kan ha potensial til å gi pasienter individualisert mekanismebasert smertebehandling og klargjøre i hvilken grad og for hvem TENS er fordelaktig. Dette kan resultere i økt funksjonskapasitet og livskvalitet som følge av betydelig smertelindring. Dette kan ha betydelig innvirkning på pasientenes liv samt betydelige sosioøkonomiske konsekvenser.