Smärta vid komplext regionalt smärtsyndrom

BAKGRUND Kronisk smärta representerar en stor utmaning över hela världen, med betydande kliniska, sociala och ekonomiska implikationer. Komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS) är ett kroniskt smärttillstånd som vanligtvis, men inte uteslutande, utvecklas som svar på akut trauma eller operation. Den kännetecknas av smärta som är oproportionerlig med föregående trauma, förutom sensoriska abnormiteter och autonoma störningar, trofiska förändringar och nedsatt motorisk funktion. Rapporter visar att förekomsten av CRPS är 26,2/100 000 levnadsår, med 3,5:1 kvinnliga manliga förhållande, och med en medelålder vid diagnos 52,7y. Tillståndet är komplext och är troligen resultatet av multimodal patogenes, som har en betydande inverkan på daglig funktion och livskvalitet (QoL). Dessutom är det få fall som löser sig helt inom 12 månader efter debut, har stor inverkan på arbetsförmågan och en del utvecklar kronisk smärta och funktionsnedsättning. De socioekonomiska konsekvenserna är därför betydande och ett ökat fokus på CRPS-diagnostik och behandling behövs. På grund av tillståndets komplexitet är behandlingen svår och inkluderar sjukgymnastik, utbildning, ryggmärgsstimulering (SCS) och medicinsk behandling. Primärbehandling innebär medicinsk behandling som kan innefatta viktiga biverkningar som trötthet, sömnlöshet, ångest och viktökning, för att nämna några. Oavsett vilket varierar resultaten avsevärt. En förklaring är multimodaliteten av smärta som involverar både perifera nerver, ryggmärgen och högre hjärncentra, modulerad av immunceller, interneuroner, nedåtgående vägar, kognitiva och psykosociala faktorer. Förändringar i smärtsensibilisering har föreslagits vara en drivande faktor vid CRPS och är resultatet av förvrängd somatosensorisk signalering i det centrala nervsystemet. Smärta återspeglar normalt skadlig perifer input, som fungerar som en viktig skyddande funktion, men detta koncept kan bli förvrängt så att smärta inte längre representerar perifera skadliga stimuli utan snarare funktionella förändringar av det centrala nervsystemet. Smärtan i dessa situationer uppstår spontant, kan framkallas av normalt ofarliga stimuli (allodyni), är överdriven och förlängd som svar på skadliga stimuli (hyperalgesi) och sprider sig bortom platsen för skadan (sekundär hyperalgesi). Att testa några av de underliggande mekanismerna ger möjlighet att direkt utvärdera dessa smärtsymtom som föreslås vara bland de primära besvären vid CPRS. Följaktligen har en rad sensoriska förändringar föreslagits inklusive termisk och mekanisk hyperalgesi och hypoestesi. En studie fann hyperalgesi till trubbigt tryck hos patienter med CRPS och med perifer nervskada, vilket har bekräftats av andra, vilket tyder på vikten av djupa somatiska strukturer som muskler och ben. En annan studie visade förändringar i termisk känslighet med både värme- och kylhyperalgesi i den akuta fasen av CRPS och en modulering av termiska detektionströsklar allt eftersom CRPS fortskred. Dessutom rapporterade en studie förändringar i endogen smärtmodulering, vilket innebär en förskjutning mot underlättande, medan andra fann begränsad förändring. Dessa differentiella resultat tillsammans med heterogena mekanismer förknippade med olika kliniska egenskaper komplicerar behandlingen avsevärt vilket bara kan påverka en liten del av patienterna. Det är avgörande att fastställa om patienter kan identifieras och särskiljas för att underlätta optimala beslut och effekter av behandlingsstrategier. Detta projekt tillämpar en psykofysisk metod, baserad på konventionella kvantitativa sensoriska tester (QST), för att kvantifiera somatosensorisk funktion hos CRPS-patienter, för att tillhandahålla en mekanismbaserad metod för diagnos och behandling. Nyligen har QST använts för att komplettera traditionella neurologiska tester, med större precision och tillförlitlighet vid bedömning av somatosensoriska aberrationer och dess kliniska värde är välkänt. Ändå, på grund av bristande standardisering och brist på normativa data, är tillämpningen av QST i kliniska miljöer fortfarande knapphändig. Det aktuella projektet tillämpar QST-metodik som utvecklats vid Spine-centret i Syddanmark, Lillebælt Hospital, speciellt utformad för att möta kliniska krav och kommer att vara en del av ett nytt initiativ för att implementera och standardisera QST i klinisk praxis i Danmark. Metoden kan visa sig vara värdefull vid en rad olika patologier som huvudvärk, fibromyalgi och diabetisk neuropati. Dessutom kommer det pågående projektet att kombinera QST-mätning med funktionella mätningar och patientrapporterade utfall på depression, ångest och sömn med hjälp av en nationell databas om smärta i samarbete med Pain Center South, Universitetssjukhuset Odense. Moduleringen av QST, deras interaktion och tidsförlopp tillsammans med funktionella mätningar och PRO-data kan vara en kraftfull kombination för diagnos av patienter, övervakning och förutsägelse av behandlingsframgång. En terapi som ofta används som komplement till medicinering är transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) som är en billig, icke-invasiv och säker behandling för smärta. Elektrisk stimulering levereras till perifera sensoriska nerver med hjälp av ytelektroder och har visat sig ha en gynnsam effekt på centraliserad smärta, vilket visar normaliserad hyperalgesi efter intervention. Ändå är de positiva effekterna fortfarande kontroversiella eftersom fler högkvalitativa studier behövs. Dessutom är smärta komplex och beror på kontextuella, sociala, psykologiska och biologiska faktorer som inte nödvändigtvis tillskrivs en specifik patologi. Dessa övervägs sällan samtidigt. Det aktuella projektet kommer att utvärdera effekten av TENS, med avseende på patientens psykologiska, funktionella och somatosensoriska profil, och lägga till värdefull information till den befintliga litteraturen.

Syftet med det aktuella projektet är tredelat; 1) att testa genomförbarheten och giltigheten av standardiserade kvantitativa sensoriska tester för CRPS i klinisk praxis, 2) att utvärdera förändringar i sensibilisering och 3) att utvärdera effektiviteten av transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) och identifiera undergrupper som gynnas mest.

Utredarna antar att kvantitativ sensorisk testning är genomförbar i en klinisk miljö och kommer i kombination med funktionella mätningar och PRO-data att vara ett värdefullt verktyg för diagnos av patienter och för att övervaka och förutsäga behandlingsframgång.

PROVDESIGN Projektet kommer att använda kvantitativa metoder och starka randomiserade kontrollerade forskningsdesigner. Projektet kommer att bestå av två delar; 1) Utvärdering av CRPS-patient jämfört med friska kontroller, och validering av metod. Deltagarna kommer att bedömas vid baslinjen före behandling med QST (mekanisk stimulering, smärttrösklar, kyla/värmekänslighet) som resultatmått för att identifiera somatosensoriska profiler hos CRPS-patienter jämfört med normativa data. 2) Utvärdering av behandling med TENS jämfört med behandling som vanligt. Patienterna kommer att slumpmässigt fördelas till antingen en TENS-interventionsgrupp (TENS) eller en behandling som vanligt (MED) och kommer att bedömas vid baslinjen, omtestning före TENS, efter intervention och 3 månader efter intervention. Resultaten inkluderar QST och patientrapporterade utfall (smärta, livskvalitet, depression, ångest, sömn, a.m.). Efterföljande analys av data planeras för att utvärdera dess förmåga att förutsäga terapeutiska resultat av TENS.

REKRYTERING OCH PROVSTORLEK Patienter kommer att rekryteras från kliniken för CRPS och neuropatisk smärta, Sydvästjyllands Hospital, (SVS), Syddanmarks Universitetssjukhus. Kliniken fungerar som en specialiserad CRPS-klinik i Region Syddanmark. Friska kontroller kommer att rekryteras bland personal på SVS och partners, anhöriga eller vänner.

Det planerade antalet försöksdeltagare baseras på TENS-behandlingens antagna överlägsenhet över kontroll. Uppskattning av urvalsstorleken för ett medeltest med två prov med en signifikansnivå på 0,05, förutsatt att en vanlig standardavvikelse (SD) på 2 i NRS-smärtintensitetspoäng indikerar att 34 individer för intention-to-treat (ITT) populationen krävs för att uppnå en styrka på minst 80 % för att fastställa en minimal kliniskt signifikant skillnad (MCSD) på 2 i NRS-smärtpoäng. MCSD och vanlig standardavvikelse baseras på tidigare fynd med en liknande patientgrupp och intervention. Med ett förväntat avhopp på 20 % kommer totalt 46 individer att ingå i projektet, 23 i varje grupp.

ALLOKERING Alla patienter kommer att utvärderas vid baslinjen och deras QST-data kommer att jämföras med en grupp friska kontroller (del 1). Därefter, i del 2, kommer patienter att randomiseras med en datorgenererad blockrandomisering med ett allokeringsförhållande på 1:1 med slumpmässiga blockstorlekar på 2, 4 och 6 i antingen grupp TENS eller grupp MED. Randomiseringsbegränsningarna kommer inte att avslöjas, och sekvensen kommer att utföras av en extern part.

INTERVENTIONER TENS. Konventionell TENS kommer att utföras med två elektroder placerade på den inblandade extremiteten och med följande stimuleringsparametrar; en frekvens på 100 Hz, pulslängd 50-100 ms, och med en intensitet som gradvis ökas tills patienten känner en stark, tolererbar och icke smärtsam känsla. Intensiteten ökas stegvis baserat på patientfeedback. Patienterna kommer att få riktlinjer för hur man använder TENS-enheten hemma och kommer under en period av 30 dagar att själv administrera TENS vid behov. Patienterna ska fylla i ett fördefinierat schema på papper varje dag för att övervaka dosen (se bilagan).

Behandling som vanligt. Består av medicinsk behandling, ordinerad av specialistläkare (Carsten Kock-Jensen, MD) från CRPS-mottagningen och kommer att övervakas med hjälp av patienternas journaler.

STATISTISKA METODER För att utvärdera de empiriska fördelningarna av de kontinuerliga resultaten kommer visuell inspektion av de studerade resterna att tillämpas för att utvärdera om antagandet om normalitet är rimligt. Behandlingsgrupperna kommer att undersökas för jämförbarhet baserat på demografiska och prognostiska mått vid baslinjen. En Intention-To-Treat (ITT)-analys kommer att användas för alla tilldelade patienter och en blandad effektmodell kommer att användas på de kontinuerliga utfallsmåtten för att bestämma effekterna av TENS-behandling från baslinje till efterbehandling och uppföljningar [Between groups factor : TENS vs MED, inom grupper faktor: tid]. Modellen kommer att använda robusta uppskattningsmetoder för att ta hänsyn till extremvärden. Slutligen kommer en multipel imputeringsmetod att användas i fall av saknade data. Alla p-värden < 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikanta.

ETIK OCH BETYDNING Projektet ska godkännas av Regional kommitté för hälsoforskningsetik i Syddanmark och kommer att genomföras enligt Helsingforsdeklarationen.

Kombinationen av kvantitativa smärtmätningar och PRO-data kan vara en kraftfull kombination för diagnos av patienter och övervakning och förutsägelse av behandlingsframgång. Det kan ha potential att ge patienter individuell mekanismbaserad smärtterapi och klargöra i vilken utsträckning och för vem TENS är fördelaktigt. Detta kan resultera i ökad funktionsförmåga och livskvalitet som ett resultat av betydande smärtlindring. Detta kan ha en betydande inverkan på patienternas liv såväl som betydande socioekonomiska konsekvenser.