Ból w złożonym regionalnym zespole bólowym

TŁO Przewlekły ból stanowi poważne wyzwanie na całym świecie, z istotnymi implikacjami klinicznymi, społecznymi i ekonomicznymi. Złożony regionalny zespół bólowy (CRPS) to przewlekły stan bólowy, który zwykle, ale nie wyłącznie, rozwija się w odpowiedzi na ostry uraz lub zabieg chirurgiczny. Charakteryzuje się bólem nieproporcjonalnym do poprzedzającego urazu, oprócz nieprawidłowości czucia i zaburzeń autonomicznych, zmian troficznych i upośledzenia funkcji motorycznych. Raporty wskazują, że częstość występowania CRPS wynosi 26,2/100 000 lat życia, przy stosunku kobiet do mężczyzn wynoszącym 3,5:1 i średnim wieku w momencie rozpoznania 52,7 roku. Schorzenie jest złożone i prawdopodobnie jest wynikiem multimodalnej patogenezy, która ma istotny wpływ na codzienne funkcjonowanie i jakość życia (QoL). Ponadto kilka przypadków całkowicie ustępuje w ciągu 12 miesięcy od wystąpienia, ma duży wpływ na zdolność do pracy, aw niektórych rozwija się przewlekły ból i niepełnosprawność. Konsekwencje społeczno-gospodarcze są zatem znaczne i konieczne jest zwrócenie większej uwagi na diagnostykę i leczenie CRPS. Ze względu na złożoność schorzenia leczenie jest trudne i obejmuje fizjoterapię, edukację, stymulację rdzenia kręgowego (SCS) oraz leczenie. Leczenie podstawowe obejmuje leczenie, które może obejmować poważne działania niepożądane, takie jak zmęczenie, bezsenność, niepokój i przyrost masy ciała, by wymienić tylko kilka. Niezależnie od tego, wyniki różnią się znacznie. Jednym z wyjaśnień jest multimodalność bólu, który obejmuje zarówno nerwy obwodowe, rdzeń kręgowy, jak i wyższe ośrodki mózgowe, modulowany przez komórki odpornościowe, interneurony, szlaki zstępujące, czynniki poznawcze i psychospołeczne. Zaproponowano, że zmiany w uczuleniu na ból są czynnikiem napędzającym CRPS i są wynikiem zniekształconej sygnalizacji somatosensorycznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Ból zwykle odzwierciedla szkodliwe bodźce obwodowe, działając jako ważna funkcja ochronna, jednak ta koncepcja może zostać zniekształcona, tak że ból nie jest już reprezentacją szkodliwych bodźców obwodowych, ale raczej funkcjonalnymi zmianami ośrodkowego układu nerwowego. Ból w takich sytuacjach pojawia się samoistnie, może być wywołany przez normalnie nieszkodliwe bodźce (allodynia), jest przesadny i przedłużony w odpowiedzi na szkodliwe bodźce (hiperalgezja) i rozprzestrzenia się poza miejsce urazu (przeczulica wtórna). Testowanie niektórych mechanizmów leżących u podstaw zapewnia środki do bezpośredniej oceny tych objawów bólowych, które, jak sugeruje się, należą do głównych dolegliwości w CPRS. W związku z tym zasugerowano szereg zmian czuciowych, w tym hiperalgezję termiczną i mechaniczną oraz hipoestezję. Badanie wykazało hiperalgezję tępego nacisku u pacjentów z CRPS i uszkodzeniem nerwów obwodowych, co zostało potwierdzone przez innych, co sugeruje znaczenie głębokich struktur somatycznych, takich jak mięśnie i kości. Inne badanie wykazało zmiany wrażliwości termicznej zarówno z hiperalgezją na ciepło, jak i na zimno w ostrej fazie CRPS oraz modulację progów detekcji termicznej w miarę postępu CRPS. Ponadto w badaniu odnotowano zmiany w endogennej modulacji bólu, co sugeruje przejście w kierunku ułatwienia, podczas gdy inne wykazały ograniczone zmiany. Te zróżnicowane wyniki wraz z heterogenicznymi mechanizmami związanymi z różnymi cechami klinicznymi znacznie komplikują leczenie, które może dotyczyć tylko niewielkiej części pacjentów. Kluczowe znaczenie ma ustalenie, czy pacjentów można zidentyfikować i rozróżnić, aby ułatwić optymalne decyzje i efekty strategii leczenia. Ten projekt stosuje metodę psychofizyczną opartą na konwencjonalnych ilościowych testach sensorycznych (QST) do ilościowego określenia funkcji somatosensorycznych u pacjentów z CRPS, aby zapewnić oparte na mechanizmach podejście do diagnozy i leczenia. Ostatnio QST został użyty jako uzupełnienie tradycyjnych testów neurologicznych, z większą precyzją i wiarygodnością przy ocenie aberracji somatosensorycznych, a jego wartość kliniczna jest dobrze znana. Niemniej jednak, ze względu na brak standaryzacji i niedostatek danych normatywnych, zastosowanie QST w warunkach klinicznych pozostaje rzadkie. Obecny projekt wykorzystuje metodologię QST opracowaną w ośrodku Spine w południowej Danii, szpitalu Lillebaelt, specjalnie zaprojektowaną w celu spełnienia wymagań klinicznych i będzie częścią nowatorskiej inicjatywy mającej na celu wdrożenie i standaryzację QST w praktyce klinicznej w Danii. Metodologia może okazać się przydatna w wielu różnych patologiach, takich jak ból głowy, fibromialgia i neuropatia cukrzycowa. Ponadto obecny projekt połączy pomiary QST z pomiarami czynnościowymi i wynikami zgłaszanymi przez pacjentów w zakresie depresji, lęku i snu z wykorzystaniem krajowej bazy danych dotyczącej bólu we współpracy z Pain Centre South, University Hospital Odense. Modulacja QST, ich interakcji i przebiegu w czasie wraz z pomiarami funkcjonalnymi i danymi PRO może być potężną kombinacją do diagnozowania pacjentów, monitorowania i przewidywania sukcesu terapii. Terapią często stosowaną jako dodatek do leków jest przezskórna elektryczna stymulacja nerwów (TENS), która jest niedrogim, nieinwazyjnym i bezpiecznym sposobem leczenia bólu. Stymulacja elektryczna jest dostarczana do obwodowych nerwów czuciowych za pomocą elektrod powierzchniowych i wykazano, że ma korzystny wpływ na ból ośrodkowy, wykazując znormalizowaną przeczulicę bólową po interwencji. Niemniej jednak korzystne efekty pozostają kontrowersyjne, ponieważ potrzeba więcej badań wysokiej jakości. Ponadto ból jest złożony i zależy od czynników kontekstowych, społecznych, psychologicznych i biologicznych, niekoniecznie przypisywanych konkretnej patologii. Rzadko są one brane pod uwagę jednocześnie. Bieżący projekt oceni wpływ TENS w odniesieniu do psychologicznego, funkcjonalnego i somatosensorycznego profilu pacjentów, dodając cenne informacje do istniejącej literatury.

Cel obecnego projektu jest trojaki; 1) przetestować wykonalność i ważność standaryzowanych ilościowych testów sensorycznych dla CRPS w praktyce klinicznej, 2) ocenić zmiany w uczuleniu oraz 3) ocenić skuteczność przezskórnej elektrycznej stymulacji nerwów (TENS) i zidentyfikować podgrupy, które odnoszą największe korzyści.

Badacze stawiają hipotezę, że ilościowe testy sensoryczne są wykonalne w warunkach klinicznych iw połączeniu z pomiarami funkcjonalnymi i danymi PRO będą cennym narzędziem do diagnozowania pacjentów oraz monitorowania i przewidywania sukcesu terapii.

PROJEKT PRÓBNY Projekt będzie wykorzystywał metody ilościowe i silne randomizowane, kontrolowane projekty badawcze. Projekt będzie składał się z dwóch części; 1) Ocena pacjenta z CRPS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i walidacja metody. Uczestnicy zostaną poddani ocenie wyjściowej przed leczeniem QST (stymulacja mechaniczna, progi bólu, wrażliwość na zimno/ciepło) jako miara wyników w celu identyfikacji profili somatosensorycznych pacjentów z CRPS w porównaniu z danymi normatywnymi. 2) Ocena leczenia TENS w porównaniu ze zwykłym leczeniem. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencji TENS (TENS) lub grupy leczenia jak zwykle (MED) i zostaną poddani ocenie wyjściowej, ponownemu testowi przed TENS, po interwencji i 3 miesiące po interwencji. Wyniki obejmują QST i wyniki zgłaszane przez pacjentów (ból, jakość życia, depresja, niepokój, sen, rano). Planowana jest późniejsza analiza danych, aby ocenić ich zdolność do przewidywania wyników terapeutycznych TENS.

REKRUTACJA I WIELKOŚĆ PRÓBY Pacjenci będą rekrutowani z kliniki CRPS i bólu neuropatycznego Szpitala Południowo-Zachodniej Jutlandii (SVS), Szpitala Uniwersyteckiego Południowej Danii. Klinika funkcjonuje jako specjalistyczna przychodnia CRPS w regionie południowej Danii. Zdrowe kontrole będą rekrutowane spośród pracowników SVS i partnerów, krewnych lub przyjaciół.

Planowana liczba uczestników badania opiera się na założonej wyższości leczenia TENS nad kontrolą. Oszacowanie liczebności próby dla testu średnich z dwóch prób z poziomem istotności 0,05, przy założeniu wspólnego odchylenia standardowego (SD) równego 2 w wynikach natężenia bólu NRS wskazuje, że w populacji, która miała zamiar leczyć (ITT), 34 osoby wymagane jest uzyskanie mocy co najmniej 80%, aby ustalić minimalną klinicznie istotną różnicę (MCSD) wynoszącą 2 w punktacji bólu NRS. MCSD i wspólne odchylenie standardowe opierają się na wcześniejszych ustaleniach dotyczących podobnej grupy pacjentów i interwencji. Przy oczekiwanym wskaźniku rezygnacji na poziomie 20%, projekt obejmie łącznie 46 osób, po 23 w każdej grupie.

PRZYDZIAŁ Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie na początku badania, a ich dane dotyczące QST zostaną porównane z grupą zdrowych osób kontrolnych (Część 1). Następnie, w części 2, pacjenci zostaną zrandomizowani za pomocą wygenerowanej komputerowo randomizacji blokowej ze stosunkiem alokacji 1:1, przy użyciu losowych bloków o rozmiarach 2, 4 i 6 w grupie TENS lub grupie MED. Ograniczenia dotyczące randomizacji nie zostaną ujawnione, a sekwencja zostanie przeprowadzona przez podmiot zewnętrzny.

DZIESIĄTKI INTERWENCJI. Konwencjonalny TENS będzie wykonywany przy użyciu dwóch elektrod umieszczonych na zajętej kończynie iz następującymi parametrami stymulacji; częstotliwość 100 Hz, czas trwania impulsu 50-100 ms, a intensywność stopniowo wzrastała, aż pacjent odczuje silne, znośne i niebolesne odczucie. Intensywność jest stopniowo zwiększana w oparciu o opinie pacjentów. Pacjenci otrzymają wskazówki, jak korzystać z urządzenia TENS w domu i przez okres 30 dni będą samodzielnie stosować TENS w razie potrzeby. Pacjenci mają codziennie wypełniać na papierze predefiniowany harmonogram, aby monitorować dawkę (patrz załącznik).

Leczenie jak zwykle. Obejmują leczenie farmakologiczne, przepisane przez lekarza specjalistę (Carsten Kock-Jensen, MD) z kliniki CRPS i będą monitorowane na podstawie dokumentacji medycznej pacjentów.

METODY STATYSTYCZNE Aby ocenić empiryczne rozkłady ciągłych wyników, zostanie zastosowana wizualna inspekcja studentyzowanych reszt w celu oceny, czy założenie o normalności jest uzasadnione. Grupy leczone zostaną zbadane pod kątem porównywalności w oparciu o wyjściowe pomiary demograficzne i prognostyczne. Analiza zamiaru leczenia (ITT) zostanie zastosowana dla wszystkich przydzielonych pacjentów, a model efektów mieszanych zostanie zastosowany do ciągłych pomiarów wyników w celu określenia efektów leczenia TENS od punktu początkowego do okresu po leczeniu i obserwacji [Czynnik między grupami : TENS vs MED, w ramach grup czynnik: czas]. Model będzie wykorzystywał solidne metody szacowania w celu uwzględnienia wartości odstających. Wreszcie w przypadku brakujących danych zostanie zastosowane podejście polegające na wielokrotnym imputacji. Wszystkie wartości p < 0,05 będą uważane za istotne statystycznie.

ETYKA I ZNACZENIE Projekt ma zostać zatwierdzony przez Regionalną Komisję ds. Etyki Badań nad Zdrowiem dla południowej Danii i będzie prowadzony zgodnie z deklaracją helsińską.

Połączenie ilościowych pomiarów bólu i danych PRO może być potężną kombinacją do diagnozowania pacjentów oraz monitorowania i przewidywania sukcesu terapii. Może mieć potencjał, aby zapewnić pacjentom zindywidualizowaną terapię bólu opartą na mechanizmie i wyjaśnić, w jakim zakresie i dla kogo TENS jest korzystny. Może to skutkować zwiększeniem wydolności funkcjonalnej i jakości życia w wyniku znacznego złagodzenia bólu. Może to mieć znaczący wpływ na życie pacjentów, a także poważne konsekwencje społeczno-ekonomiczne.