一项评估 OLP-1002 多次皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的研究

纳入标准：

1. 截至入学之日，年龄大于或等于 35 岁至小于或等于 65 岁的男性或女性；
2. 在解释研究的性质之后和任何研究程序开始之前，患者必须愿意并能够提供书面知情同意书；
3. 筛选时患者的 BMI 大于或等于 18 且小于 40 kg/m2；
4. 患者在 (a) 髋关节或膝关节疼痛，在筛选前的三个月内每天至少持续一个月；
5. 患者被诊断为指数髋关节或膝关节的中度至重度 OA： 中度至重度骨关节炎，根据美国风湿病学会 (ACR) 标准，由放射科医师诊断为至少 3 级的 Kellgren Lawrence X 射线；
6. 筛选时指数髋关节或膝关节的 WOMAC 总疼痛分量表评分≥ 10 的患者；
7. 愿意在研究期间停用所有非研究止痛药的患者，但允许的救援止痛药除外；
8. 患者同意在整个研究过程中保持他们通常的活动水平，直到研究结束 (EOS)（第 45 天）；
9. 在研究期间和直到 EOS（第 45 天）之前愿意放弃所有其他关节内治疗和任何关节手术的患者；
10. 注射部位清晰，但身体部位有纹身的患者；
11. 愿意并能够遵守研究程序的患者，包括记录每日问卷；

12. 女性必须是未怀孕和未哺乳期的，并且必须使用可接受的、高效的双重避孕措施，从筛选到最后一次研究药物给药后 90 天。 双重避孕被定义为避孕套和以下其他形式：

    1. 成熟的激素避孕药（例如，经批准的口服避孕药 (OCP)、长效植入激素、注射激素）；
    2. 阴道环或宫内节育器 (IUD)；或者
    3. 筛选前至少 6 个月的手术绝育记录证据（例如，输卵管阻塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术或女性双侧卵巢切除术或男性输精管切除术 [具有精液中无精子的适当输精管切除术后文件]，前提是男性合伙人是唯一合伙人）
    4. 没有生育能力的女性必须绝经 ≥ 12 个月。 绝经后状态将通过在筛查闭经女性患者时检测促卵泡激素 (FSH) 水平 ≥ 40 IU/mL 来确认。 戒除异性性交的女性也有资格。
    5. 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断不被认为是非常有效的节育方法。 患者在研究期间和最后一次研究治疗后 90 天内完全戒断是可以接受的。
    6. 处于同性关系中的女性患者无需采取避孕措施。
    7. 男性必须手术绝育（输精管结扎后 30 天以上且无活精子）、禁欲，或者如果与有生育潜力的女性 (WOCBP) 发生性关系，则患者及其伴侣必须手术绝育（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）或使用可接受的、高效的避孕方法从筛选到最后一次研究药物给药后 90 天。 可接受的避孕方法包括使用避孕套和为女性伴侣使用有效的避孕药具，包括：OCP、长效可植入激素、可注射激素、阴道环或宫内节育器。 有同性伴侣（禁止阴茎-阴道性交）的患者如果这是他们喜欢的和通常的生活方式，则符合条件；
13. WOCBP 必须在筛选和第 1 天进行阴性妊娠试验，并愿意在整个研究过程中根据需要进行额外的妊娠试验；
14. 男性不得在最后一剂研究药物后至少 90 天内捐献精子。

排除标准：

1. 以下任何一项：

   • 通过重复 ECG 测量确认 QTcF 大于 450 ms
   • 通过重复 ECG 测量确认 QRS 持续时间大于 110 毫秒
   • 通过重复 ECG 测量确认 PR 间期大于 220 毫秒
   • 使 QTc 测量困难或 QTcF 数据无法解释的发现
   • 尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素史（例如，心力衰竭（根据纽约心脏协会 [NYHA] 的 III/IV 级）、低钾血症、长 QT 综合征家族史）
2. 筛选期前 3 个月内进行关节内治疗注射（包括但不限于皮质类固醇、透明质酸、富含血小板的血浆、BOTOX®、局部麻醉剂）
3. 无法或不愿意停止使用所有止痛药、处方药、非处方药和其他药物的患者，从研究洗脱期的第一天起直至研究的第 45 天之后。 这包括所有阿片类药物和抗炎药物。 这不包括扑热息痛的使用，前提是患者能够并且愿意从研究洗脱期的第一天开始到研究的第 45 天之后每 24 小时使用最多 2 克扑热息痛，除非 PI已批准增加剂量至 4 g；
4. 在研究期间使用或打算使用 TENS 机器，即从筛选到研究第 45 天之后；

5. 第一个治疗日后 14 天内出现以下任何实验室异常：

   • 血小板计数低于 100,000 个细胞/mm3
   • 中性粒细胞总数低于 1,500 个细胞/mm3
   • 血清肌酐大于或等于 1.5 x ULN
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 大于 3.0 x ULN
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 大于 3.0 x ULN
   • 碱性磷酸酶大于 2.0 x ULN
   • 胆红素大于 1.5 x ULN
   • 体温大于或等于 38°C 或任何其他感染证据

6. 筛选前 12 个月内有酒精或药物滥用或依赖史

   • 在研究期间，不允许男性每周饮酒超过 21 个单位，女性每周饮酒超过 14 个单位。 一单位酒精等于 ½ 品脱（285 毫升）啤酒或贮藏啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1/6 吉尔（25 毫升）烈酒；
   • 如上所述，在筛选或基线前 3 天内尿液药物筛查阳性（通过重复确认）或饮酒量（自我报告）高于允许限度应排除在研究之外；
7. 使用或打算使用与 CYP3A4 和/或 CYP2D6 相互作用的药物。
8. 对研究药物或其成分过敏或过敏；
9. 在筛选时怀孕或计划怀孕或目前正在哺乳的女性患者；
10. 患有任何可能对研究参与或安全性、研究进行或干扰疼痛评估产生不利影响的医疗状况或合并症的患者；
11. 任何身体部位的活动性皮肤病，如皮炎、过敏、湿疹、牛皮癣或异常皮肤愈合；
12. 研究者认为有纹身、疤痕或痣的患者可能会干扰任何潜在注射部位的给药或研究评估；
13. 在筛选访问时患者健康问卷（PHQ-9 大于或等于 10）中的中度或更严重的抑郁症；
14. 需要抗精神病药物治疗的精神病症状史，或筛选前 180 天内有自杀未遂史；
15. 动脉或静脉血栓、心肌梗塞、不稳定型心绞痛入院、心脏血管成形术治疗、或筛选前 90 天内的血管支架置入术；
16. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征相关疾病、急性或慢性乙型或丙型肝炎病史。HIV-1 或 -2 抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体检测呈阳性；
17. 目前可能会干扰指标关节评估的医疗或关节炎状况，包括纤维肌痛、类风湿性关节炎或其他炎症性关节病；
18. 在筛选访视后 180 天内对指数关节进行过关节镜手术或开放手术的患者；
19. 在筛选访视后 180 天内接受过指数关节置换手术的患者；
20. 筛选访问后 180 天内在治疗关节中放置手术硬件或其他异物；
21. 在筛选访视前 30 天内使用或打算使用任何已知会改变研究药物的吸收、代谢或消除过程的药物/产品，包括但不限于圣约翰草，除非研究者认为可以接受（或指定人）；
22. 在筛选前 14 天内使用或打算使用任何处方药/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。 注意：激素替代疗法或口服、植入、注射或宫内避孕药的合并用药是可以接受的；
23. 在筛选前 14 天内使用或打算使用被认为仍然有效的缓释药物/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受；
24. 在筛选访问前 14 天内使用或打算使用任何非处方药/产品，包括植物疗法/草药/植物衍生制剂，除非研究者（或指定人员）认为可接受，申办方或受让人已事先同意;
25. 在研究期间无法或不愿停止使用含烟草或尼古丁产品并且在筛选访视前 90 天内使用过含烟草或尼古丁产品的患者；
26. 筛选访问前 60 天内收到血液制品；
27. 筛选前 90 天的血液、筛选前 14 天的血浆或筛选前 42 天的血小板；
28. 外周静脉通路不良；
29. 是赞助商员工；
30. 在筛选访视之前参加过一项涉及在过去 90 天或研究药物的 5 个半衰期（以较长者为准）服用研究药物的临床研究；
31. 在筛选访问前 30 天内参加过任何设备、补充剂、认知/行为疗法、物理疗法或主动锻炼研究的试验；
32. 之前完成或退出本研究或任何其他调查 OLP-1002 的研究，或之前接受过研究药物；
33. 研究者（或指定人员）认为不应参加本研究的患者。