注射液HB0025治疗晚期实体瘤的研究

纳入标准：

1. 男女不限。 年龄 ≥ 18 岁。
2. 愿意并能够在任何与研究相关的程序之前提供签署并注明日期的知情同意书，并且愿意并能够遵守所有研究程序。
3. 1) 剂量递增阶段：经组织学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者已接受或不能耐受所有被认为赋予临床益处的标准疗法。 这些实体瘤包括但不限于肝细胞癌（HCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌（RCC）、子宫内膜癌等。

2）剂量扩展阶段：

a) 晚期 HCC 队列：

i) 经组织学/细胞学或临床标准确认诊断的不可切除的 HCC。

ii) 经研究者评估可能受益于研究药物治疗；并且应该已经进行了至少一种既往全身治疗方案，包括但不限于索拉非尼、乐伐替尼、多那非尼、全身化疗等。

iii) Child-Pugh 分类评分≤ 6 分。（见 附录 13.6 标准） VI）HBsAg 检测呈阴性。患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者必须在研究治疗开始前 28 天内病毒载量 < 500 IU/mL，并且正在接受抑制治疗（根据当地标准护理）在研究治疗开始前至少 14 天和整个研究期间。

b) 晚期肾细胞癌队列和晚期子宫内膜癌队列：

i) 晚期透明细胞肾癌、晚期子宫内膜癌患者的组织病理学和/或细胞学诊断，不适合根治性治疗或有复发/转移性疾病；晚期透明细胞肾癌应被国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 评估为中高风险。

ii) 由研究者评估为可能从研究药物治疗中获益的患者 从至少一种先前的全身治疗中疾病进展或对研究者确定的当前标准治疗不耐受。

c) 其他晚期实体瘤队列：患有其他不适于根治性治疗或复发/转移的晚期实体瘤患者根据在剂量递增阶段反应良好的肿瘤类型进行组织病理学和/或细胞学诊断。

4. 加速升级：根据实体瘤的 RECIST v1.1 评估疾病；可在首次给药前最多 28 天进行基线放射学疾病评估。

5. 3+3 剂量递增和剂量扩展队列：根据 RECIST 标准 v1.1 定义的至少一个可测量的肿瘤病灶，通过 CT 或 MRI 扫描的最长直径至少有一个尺寸为 10 mm 的非- 结节病灶或短轴≥15 mm 的结节病灶。 可在首次给药前最多 28 天进行基线放射学疾病评估。

6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。

7、预期寿命≥3个月。

8. 满足以下所有要求证明有足够的肝功能：

1. 总胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。
2. AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN；如果存在肝转移，AST 或 ALT ≤ 5 × ULN。

9. 血清肌酐 (Scr) < 1.5 × ULN 和计算的肌酐清除率 (CrCL) > 40 mL/min（Cockroft-Gault 方程）。

10. 血液学功能定义为：

1. 在 HB0025 首次给药前 2 周内，在没有生长因子支持的情况下，中性粒细胞绝对计数≥1,500/µL。
2. HB0025 首次给药前 2 周内血红蛋白≥ 9 g/dL 且未输血或促红细胞生成素。
3. 首次给药 HB0025 前 2 周内血小板计数≥ 75,000/µL，未输血或重组人血小板生成素。

11.凝血：国际标准化比值（INR）≤1.6（除非接受抗凝治疗）。 全剂量口服抗凝药物的受试者必须服用稳定剂量（最短持续时间 14 天）。 如果接受华法林，受试者的 INR 必须≤3.0 并且没有活动性出血（即，在研究药物首次给药前 14 天内没有出血）。 将允许使用低分子量肝素的受试者。 在研究药物首次给药前 14 天内，受试者必须没有活动性出血或有临床意义的出血。

12.从与既往抗癌治疗相关的不良事件中恢复到 0-1 级，脱发、< 2 级感觉神经病变、淋巴细胞减少和激素替代疗法控制的内分泌病除外。

13. 在进入研究之前，所有患者都需要提供（如果有的话）存档的石蜡块或至少 10 张未染色的载玻片。 没有可用档案组织的患者将被要求（可选）提供来自芯针或穿刺活检的新鲜组织。

排除标准：

符合以下任一条件的患者不能入组：

1. 有症状的中枢神经系统转移；无症状 CNS 转移的患者在 CNS 定向治疗后放射学和神经学稳定 > 4 周，并且在研究治疗前至少 2 周接受稳定或递减剂量的皮质类固醇相当于 < 10 mg 强的松/天至少 2 周学习入门。
2. 除甲状腺功能减退症、白斑病、格雷夫氏病、桥本氏病或 I 型糖尿病外，活动性自身免疫性疾病或需要全身治疗的自身免疫性疾病病史在筛选前不到 2 年。 在研究筛选前 2 年内没有活动的儿童哮喘或特应性患者符合条件。
3. 3-4 级免疫相关不良事件 (irAE) 或需要停止先前治疗的 irAE 的病史（通过激素替代疗法治疗的 3 级内分泌病除外）。
4. 在筛查前 2 周内使用相当于 > 10 mg/天泼尼松或其他免疫抑制剂的全身性皮质类固醇；使用局部、眼内、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇（全身吸收低）将被允许预防（例如，对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如 接触过敏原引起的迟发性超敏反应）。
5. 脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞 (MI)、不稳定型心绞痛或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭<研究开始后 6 个月；根据 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的平均心电图 QT 间期 > 470 毫秒 (ms)（男性）或 > 480 毫秒（女性），从三个心电图获得；不受控制的心律失常 < 研究开始后 3 个月。 根据研究者的判断，患有心率控制性心律失常的患者可能有资格参加研究。
6. 未控制的糖尿病，血红蛋白 A1c > 8%。
7. 既往接受过 PD-1 通路抑制剂和大分子 VEGF 抑制剂（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）同时治疗的受试者。
8. 研究开始前抗癌治疗或放疗 < 5 个半衰期或 4 周（以较短者为准）；允许在研究筛选前 < 2 周对单个区域进行姑息性放疗。 除非在放疗 (RT) 后证明有生长，否则之前不能对可测量的病变进行照射。
9. 先前的干细胞、骨髓或实体器官移植。
10. 除了充分治疗的原位宫颈癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局限性前列腺癌、乳腺导管原位癌或 < T1 尿路上皮癌外，进入前 5 年内并发恶性肿瘤。 接受主动监测的前列腺癌患者符合条件。
11. 以下任何一种感染。 1) 筛选前 < 2 周内需要静脉治疗的活动性感染。 2) 活动性肺结核（通过病史）。 3) 筛查时HIV抗体阳性。 4）活动性乙型或丙型肝炎。无活动性疾病（HBV DNA 滴度< 1000 cps/mL 或 200 IU/mL）的 HBV 携带者，或治愈的丙型肝炎（HCV RNA 检测阴性）均可入组。
12. 筛选前 < 4 周的大手术或 < 2 周的小手术；伤口必须完全愈合。
13. 严重过敏反应史，对另一种单克隆抗体治疗有3-4级过敏反应，或已知对蛋白质药物或重组蛋白或HB0025药物制剂中的赋形剂过敏。
14. 筛选前 < 30 天的活病毒疫苗。
15. 怀孕或哺乳期的女性。
16. 研究治疗首次给药后 30 天内来自先前临床研究的任何研究药物或研究药物。
17. 任何其他严重的基础疾病（例如 活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血和凝血障碍的严重体征和症状、心脏病），或根据研究者的判断，可能会干扰研究的精神、心理、家庭状况或地理位置计划的分期、治疗和随访，会影响患者的依从性或使患者面临治疗相关并发症的高风险。
18. 不同意在治疗期间和最后一次 HB0025 给药后 90 天内使用可接受的节育方法的育龄妇女。
19. 有育龄伴侣且不同意在治疗期间和最后一次 HB0025 给药后 90 天内使用可接受的节育方法的男性。

1) 单一方法 i) 宫内节育器 (IUD) ii) 女性受试者的男性伴侣的输精管切除术 iii) 将避孕棒植入皮肤 2) 组合方法（需要使用以下两种方法） i) 带有杀精剂的隔膜（不能使用与宫颈帽/杀精子剂结合使用） ii) 带有杀精子剂的宫颈帽（仅限未生育女性） iii) 避孕海绵（仅限未生育女性） iv) 男用避孕套或女用避孕套（不能一起使用） v) 激素避孕药：口服避孕药（雌激素/孕激素药丸或仅含孕激素的药丸）、避孕贴片、阴道避孕环或皮下注射避孕药。

20. 筛查期间 COVID-19 qRT-PCR 和/或血清学检测结果呈阳性； 21. 入组前3个月内有动脉或深静脉血栓形成史的受试者，或入组前2个月内有出血倾向证据或病史的患者，无论严重程度如何。

22.严重呼吸困难或肺功能障碍或需要持续吸入支持性氧气。

23. 皮肤伤口、手术部位、创伤部位、黏膜溃疡、骨折未完全愈合者； 24. 可能引起消化道出血或穿孔的情况（如十二指肠溃疡、肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、胃大部切除等）；既往有肠穿孔、肠瘘病史，经手术治疗未痊愈者；食道和胃底静脉曲张。

25.受试者在入组前2周内接受免疫调节剂治疗，包括但不限于环孢菌素和他克莫司。

26. 无法遵守研究和后续程序。 27. 有间质性肺病或非感染性肺炎病史的患者（放射治疗因素除外；此类患者应在入组前与医学监察员讨论。

28.研究者判断不适合参加本试验的受试者。

29. 尽管进行了标准治疗仍无法控制动脉高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。

30. 尿液试纸蛋白 > 2+ 的患者应收集 24 小时尿液； 24 小时收集的尿液中蛋白质含量≥ 2 g 的患者没有资格参加研究。