Uno studio sull'iniezione HB0025 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina. Età ≥ 18 anni.
2. Disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio.
3. 1) Fase di escalation della dose: pazienti con tumore solido maligno avanzato confermato istologicamente o citologicamente che hanno ricevuto o sono stati intolleranti a tutte le terapie standard ritenute conferire beneficio clinico. Questi tumori solidi includono ma non sono limitati a carcinoma epatocellulare (HCC), carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma renale (RCC), carcinoma endometriale, ecc.

2) Fase di espansione della dose:

a) Coorte di HCC avanzato:

i) HCC non resecabile con diagnosi confermata da criteri istologici/citologici o clinici.

ii) Valutato dallo sperimentatore come suscettibile di trarre beneficio dalla terapia farmacologica in studio; e dovrebbe aver progredito almeno un precedente regime di terapia sistemica che potrebbe includere ma non limitato a sorafenib, lenvatinib, donafenib, chemioterapia sistematica, ecc.

iii) Classificazione Child-Pugh con punteggio ≤ 6 punti. (Vedi Appendice 13.6 per i criteri) VI) Il test HBsAg è negativo. I pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) devono avere una carica virale < 500 UI/mL entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio ed essere in terapia soppressiva (per locale standard di cura) per un minimo di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e per la durata dello studio.

b) Coorte con carcinoma renale avanzato e coorte con carcinoma endometriale avanzato:

i) Diagnosi istopatologica e/o citologica di pazienti con carcinoma renale avanzato a cellule chiare, carcinoma avanzato dell'endometrio, non adatte al trattamento radicale o con malattia recidivante/metastatica; Il carcinoma renale avanzato a cellule chiare dovrebbe essere valutato come rischio medio-alto dall'International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Valutato dallo sperimentatore come suscettibile di beneficiare della terapia farmacologica in studio Paziente con progressione della malattia da almeno un precedente trattamento sistemico o che è intollerante all'attuale trattamento standard come determinato dallo sperimentatore.

c) Coorte di altri tumori solidi avanzati: Paziente con altri tumori solidi avanzati non adatti alla terapia radicale o con recidiva/metastasi diagnosticata istopatologicamente e/o citologicamente in base al tipo di tumore che risponde bene durante la fase di aumento della dose.

4. Escalation accelerata: malattia valutabile secondo RECIST v1.1 per tumori solidi; La valutazione radiografica della malattia al basale può essere eseguita fino a 28 giorni prima della prima dose.

5. Coorte di aumento della dose 3+3 e di espansione della dose: almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 definita come avente almeno una dimensione con una dimensione minima di 10 mm nel diametro più lungo mediante scansione TC o RM per non -lesioni linfonodali o ≥15 mm in asse corto per lesioni linfonodali. La valutazione radiografica della malattia al basale può essere eseguita fino a 28 giorni prima della prima dose.

6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

8. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato dal rispetto di tutti i seguenti requisiti:

1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN).
2. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; AST o ALT ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche.

9. Creatinina sierica (Scr) < 1,5 × ULN e clearance della creatinina calcolata (CrCL) > 40 mL/min (equazione di Cockroft-Gault).

10. Funzione ematologica definita come:

1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/µL senza supporto del fattore di crescita nelle 2 settimane precedenti la prima dose di HB0025.
2. Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni o eritropoietina nelle 2 settimane precedenti la prima dose di HB0025.
3. Conta piastrinica ≥ 75.000/µL senza trasfusione o trombopoietina umana ricombinante nelle 2 settimane precedenti la prima dose di HB0025.

11. Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR)≤1,6 (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I soggetti in terapia anticoagulante orale a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni). Se riceve warfarin, il soggetto deve avere un INR≤3,0 e nessun sanguinamento attivo (ovvero, nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio). Saranno ammessi soggetti in eparina a basso peso molecolare. I soggetti non devono avere sanguinamento attivo o sanguinamento clinicamente significativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

12. Recupero, al Grado 0-1, da eventi avversi correlati alla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale < Grado 2, linfopenia ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva.

13. Tutti i pazienti dovranno fornire (se disponibili) blocchi di paraffina archiviati o almeno 10 vetrini non colorati prima dell'ingresso nello studio. Ai pazienti che non dispongono di tessuto d'archivio disponibile verrà chiesto (facoltativo) di fornire tessuto fresco da biopsia con ago centrale o punzone.

Criteri di esclusione:

Non possono essere arruolati pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale; i pazienti con metastasi asintomatiche del SNC che sono radiologicamente e neurologicamente stabili > 4 settimane dopo la terapia diretta al SNC e che assumono una dose stabile o decrescente di corticosteroidi equivalente a < 10 mg di prednisone/giorno per almeno 2 settimane prima del trattamento in studio sono eleggibili per ingresso studio.
2. - Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che richieda una terapia sistemica <2 anni prima dello screening eccetto ipotiroidismo, vitiligine, morbo di Graves, malattia di Hashimoto o diabete di tipo I. Sono ammissibili i pazienti con asma infantile o atopia che non è stata attiva nei 2 anni precedenti lo screening dello studio.
3. - Storia di eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado 3-4 o irAE che richiedono l'interruzione di terapie precedenti (ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia ormonale sostitutiva).
4. Uso di corticosteroidi sistemici in una dose equivalente a > 10 mg/die di prednisone o altro agente immunosoppressore < 2 settimane prima dello screening; l'uso di corticosteroidi topici, intraoculari, intrarticolari, intranasali o inalatori (l'assorbimento sistemico è basso) sarà consentito per prevenire (es. allergia ai mezzi di contrasto) o trattare condizioni non autoimmuni (es. ipersensibilità ritardata causata dall'esposizione ad allergeni).
5. Accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio (IM), angina instabile o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) <6 mesi dall'ingresso nello studio; intervallo QT ECG medio corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 470 millisecondi (ms) (maschi) o > 480 ms (femmine) ottenuto da tre ECG; aritmia incontrollata < 3 mesi dall'ingresso nello studio. I pazienti con aritmie a frequenza controllata possono essere idonei per l'ingresso nello studio a discrezione dello sperimentatore.
6. Diabete mellito non controllato con emoglobina A1c > 8%.
7. Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia simultanea con un inibitore della via PD-1 e un inibitore VEGF della macromolecola (Bevacizumab, Ramucirumab, ecc.).
8. Terapia antitumorale o radiazioni <5 emivite o 4 settimane (qualunque sia più breve) prima dell'ingresso nello studio; è consentita la radioterapia palliativa su una singola area <2 settimane prima dello screening dello studio. Le lesioni misurabili non possono essere irradiate in precedenza a meno che non abbiano dimostrato una crescita dopo la radioterapia (RT).
9. Precedente trapianto di cellule staminali, midollo osseo o organo solido.
10. - Tumore maligno concomitante <5 anni prima dell'ingresso diverso da carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, carcinoma basocellulare, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma uroteliale <T1. Sono ammissibili i pazienti con cancro alla prostata che è sotto sorveglianza attiva.
11. Una qualsiasi delle seguenti infezioni. 1) Infezione attiva che richiede terapia endovenosa < 2 settimane prima dello screening. 2) Tubercolosi attiva (tramite anamnesi). 3) Test positivo per anticorpi HIV allo screening. 4) Epatite attiva B o C. I portatori di HBV senza malattia attiva (titolo HBV DNA <1000 cps/mL o 200 IU/mL) o epatite C curata (test HCV RNA negativo) possono essere arruolati.
12. Chirurgia maggiore < 4 settimane o chirurgia minore < 2 settimane prima dello screening; ferita deve essere completamente guarita.
13. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, reazione allergica di grado 3-4 al trattamento con un altro anticorpo monoclonale o nota per essere allergica a farmaci proteici o proteine ​​ricombinanti o eccipienti nella formulazione del farmaco HB0025.
14. Vaccini con virus vivi < 30 giorni prima dello screening.
15. Donne incinte o che allattano.
16. Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
17. Qualsiasi altra grave condizione medica di base (ad es. ulcera gastrica attiva, convulsioni incontrollate, incidenti cerebrovascolari, sanguinamento gastrointestinale, gravi segni e sintomi di disturbi della coagulazione e della coagulazione, condizioni cardiache) o condizioni psichiatriche, psicologiche, familiari o posizione geografica che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con il stadiazione, trattamento e follow-up pianificati, influenzano la compliance del paziente o espongono il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
18. Donne in età fertile che non acconsentono a utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante il trattamento e per ulteriori 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di HB0025.
19. Uomini con un partner in età fertile che non acconsentono a utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante il trattamento e per ulteriori 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di HB0025.

1) Metodo singolo i) Dispositivo intrauterino (IUD) ii) Vasectomia del partner maschile di una donna iii) Asta contraccettiva impiantata nella pelle 2) Metodo combinato (richiede l'uso di due dei seguenti) i) Diaframma con spermicida (non può essere utilizzato in combinazione con cappuccio cervicale/spermicida) ii) Cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare) iii) Spugna contraccettiva (solo donne nullipare) iv) Preservativo maschile o femminile (non possono essere usati insieme) v) Contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale ( pillola a base di estrogeni/progestinici o pillola a base di solo progestinico), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea.

20. Risultato positivo al test COVID-19 qRT-PCR e/o sierologico durante lo screening; 21. - Soggetti con una storia di trombosi arteriosa o venosa profonda entro 3 mesi prima dell'arruolamento o pazienti con evidenza o storia di tendenza al sanguinamento entro 2 mesi prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla gravità.

22. Grave dispnea o disfunzione polmonare o necessità di inalazione continua di ossigeno di supporto.

23. Ferita cutanea, sito chirurgico, sito della ferita, ulcera della mucosa o frattura non completamente guarita; 24. Condizioni che possono causare sanguinamento o perforazione gastrointestinale (come ulcera duodenale, ostruzione intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa, gastrectomia su larga scala, ecc.); pazienti con precedente storia di perforazione intestinale e fistola intestinale ma non guariti dopo trattamento chirurgico; varici esofagee e gastriche.

25. I soggetti hanno ricevuto un trattamento con immunomodulatori, inclusi ma non limitati a ciclosporina e tacrolimus, entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

26. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up. 27. Pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (ad eccezione del fattore di radioterapia; tali pazienti devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell'arruolamento.

28. Soggetti che a giudizio dello Sperimentatore non sono idonei a partecipare a questo processo.

29. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento standard (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg).

30. I pazienti con > 2+ proteine ​​sul dipstick urinario devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore; I pazienti con ≥ 2 g di proteine ​​nelle urine alla raccolta delle 24 ore non sono idonei per l'ingresso nello studio.