Studie injekčního podávání HB0025 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena. Věk ≥ 18 let.
2. Ochotný a schopný poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a ochotný a schopný dodržet všechny postupy studie.
3. 1) Fáze eskalace dávky: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým maligním solidním nádorem, kteří dostávali nebo netolerovali všechny standardní terapie, o nichž se předpokládá, že přinášejí klinický přínos. Tyto solidní nádory zahrnují, ale nejsou omezeny na hepatocelulární karcinom (HCC), nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), renální karcinom (RCC), endometriální karcinom atd.

2) Fáze expanze dávky:

a) Pokročilá kohorta HCC:

i) Neresekabilní HCC s diagnózou potvrzenou histologicky/cytologicky nebo klinickými kritérii.

ii) posouzeno zkoušejícím jako pravděpodobné, že bude mít prospěch ze studované lékové terapie; a měl by progredovat alespoň jeden předchozí režim systémové terapie, který by mohl zahrnovat, ale bez omezení, sorafenib, lenvatinib, donafenib, systematickou chemoterapii atd.

iii) Klasifikace Child-Pugh se skóre ≤ 6 bodů. (Viz Příloha 13.6 pro kritéria) VI) Test HBsAg je negativní. Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí mít virovou nálož < 500 IU/ml během 28 dnů před zahájením studijní léčby a musí být na supresivní léčbě (podle místního standardní péče) po dobu minimálně 14 dnů před zahájením studijní léčby a po dobu trvání studie.

b) Skupina pokročilého karcinomu ledviny a kohorta pokročilého karcinomu endometria:

i) Histopatologická a/nebo cytologická diagnostika pacientek s pokročilým světlobuněčným renálním karcinomem, pokročilým endometriálním karcinomem, které nejsou vhodné pro radikální léčbu nebo mají relabující/metastatické onemocnění; Pokročilý světlobuněčný renální karcinom by měl být posouzen jako středně vysoké riziko Mezinárodní aliance pro metastatický renální karcinom (IMDC).

ii) Zkoušejícím hodnoceno jako pravděpodobné, že bude mít prospěch z terapie studovaným lékem Pacient s progresí onemocnění z alespoň jedné předchozí systémové léčby nebo který netoleruje současnou standardní léčbu, jak určil zkoušející.

c) Skupina jiných pokročilých solidních tumorů: Pacient s jinými pokročilými solidními tumory, které nejsou vhodné pro radikální terapii, nebo relaps/metastáza diagnostikovaná histopatologicky a/nebo cytologicky podle typu tumoru, který dobře reaguje během fáze eskalace dávky.

4. Zrychlená eskalace: Hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1 pro solidní nádory; Rentgenologické hodnocení onemocnění na začátku může být provedeno až 28 dní před první dávkou.

5. 3+3 eskalace dávky a expanze dávky: Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle kritérií RECIST v1.1 definovaná jako mající alespoň jeden rozměr s minimální velikostí 10 mm v nejdelším průměru pomocí CT nebo MRI skenu pro ne - nodální léze nebo ≥15 mm v krátké ose pro nodální léze. Rentgenologické hodnocení onemocnění na začátku může být provedeno až 28 dní před první dávkou.

6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.

8. Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí splnění všech následujících požadavků:

1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN).
2. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; AST nebo ALT ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.

9. Sérový kreatinin (Scr) < 1,5 × ULN a vypočtená clearance kreatininu (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gaultova rovnice).

10. Hematologická funkce definovaná jako:

1. Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/µl bez podpory růstovým faktorem během 2 týdnů před první dávkou HB0025.
2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze nebo erytropoetinu během 2 týdnů před první dávkou HB0025.
3. Počet krevních destiček ≥ 75 000/µl bez transfuze nebo rekombinantního lidského trombopoetinu během 2 týdnů před první dávkou HB0025.

11. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,6 (pokud nedostává antikoagulační léčbu). Subjekty s plnou dávkou perorální antikoagulace musí mít stabilní dávku (minimální doba trvání 14 dní). Pokud dostává warfarin, subjekt musí mít INR ≤ 3,0 a žádné aktivní krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou studovaného léku). Budou povoleny subjekty užívající heparin s nízkou molekulovou hmotností. Subjekty nesmí mít žádné aktivní krvácení nebo klinicky významné krvácení během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

12. Zotavení do stupně 0-1 z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí protinádorovou terapií kromě alopecie, senzorické neuropatie < 2. stupně, lymfopenie a endokrinopatií kontrolovaných hormonální substituční terapií.

13. Všichni pacienti budou muset před vstupem do studie poskytnout (pokud jsou k dispozici) archivované parafínové bloky nebo alespoň 10 neobarvených sklíček. Pacienti, kteří nemají k dispozici archivní tkáň, budou požádáni (volitelně), aby poskytli čerstvou tkáň z biopsie jádrové jehly nebo děrovací biopsie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nemohou být zařazeni:

1. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému; pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou radiologicky a neurologicky stabilní > 4 týdny po terapii zaměřené na CNS a jsou na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů ekvivalentní < 10 mg prednisonu/den po dobu alespoň 2 týdnů před léčbou ve studii studijní vstup.
2. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadující systémovou léčbu < 2 roky před screeningem s výjimkou hypotyreózy, vitiliga, Graveovy choroby, Hashimotovy choroby nebo diabetu I. typu. Vhodné jsou pacienti s dětským astmatem nebo atopií, kteří nebyli aktivní 2 roky před screeningem studie.
3. Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích příhod (irAE) stupně 3-4 nebo irAE vyžadujících přerušení předchozí léčby (s výjimkou endokrinopatie stupně 3, která je léčena hormonální substituční terapií).
4. Použití systémových kortikosteroidů v dávce ekvivalentní > 10 mg/den prednisonu nebo jiného imunosupresiva < 2 týdny před screeningem; použití topických, intraokulárních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů (systémová absorpce je nízká) bude umožněno k prevenci (např. alergie na kontrastní látky) nebo léčbě neautoimunitních stavů (např. opožděná přecitlivělost způsobená expozicí alergenům).
5. Cévní mozková příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu (MI), nestabilní angina pectoris nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) < 6 měsíců od vstupu do studie; střední EKG QT-interval korigovaný podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 milisekund (ms) (muži) nebo > 480 ms (ženy) získaný ze tří EKG; nekontrolovaná arytmie < 3 měsíce od vstupu do studie. Pacienti s arytmií s kontrolovanou frekvencí mohou být způsobilí pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího.
6. Nekontrolovaný diabetes mellitus s hemoglobinem A1c > 8 %.
7. Subjekty, které dříve dostávaly současnou léčbu inhibitorem dráhy PD-1 a makromolekulárním inhibitorem VEGF (Bevacizumab, Ramucirumab atd.).
8. protinádorová léčba nebo ozařování < 5 poločasů nebo 4 týdny (podle toho, co je kratší) před vstupem do studie; paliativní radioterapie na jednu oblast < 2 týdny před screeningem studie je povolena. Měřitelné léze nelze předem ozařovat, pokud neprokázaly růst po radioterapii (RT).
9. Předchozí transplantace kmenových buněk, kostní dřeně nebo pevných orgánů.
10. Souběžná malignita < 5 let před vstupem jiná než adekvátně léčený cervikální karcinom in situ, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, bazaliom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu nebo < T1 uroteliální karcinom. Vhodné jsou pacienti s rakovinou prostaty, která je pod aktivním dohledem.
11. Jakákoli z následujících infekcí. 1) Aktivní infekce vyžadující intravenózní léčbu < 2 týdny před screeningem. 2) Aktivní tuberkulóza (prostřednictvím anamnézy). 3) Pozitivní test na HIV protilátky při screeningu. 4) Aktivní hepatitida B nebo C. Mohou být zařazeni přenašeči HBV bez aktivního onemocnění (titr HBV DNA < 1000 cps/ml nebo 200 IU/ml) nebo vyléčená hepatitida C (negativní test HCV RNA).
12. Velký chirurgický zákrok < 4 týdny nebo menší chirurgický zákrok < 2 týdny před screeningem; rána musí být zcela zahojena.
13. Závažné alergické reakce v anamnéze, alergická reakce 3. až 4. stupně na léčbu jinou monoklonální protilátkou nebo známou alergií na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo pomocné látky v lékové formě HB0025.
14. Živé virové vakcíny < 30 dní před screeningem.
15. Těhotné nebo kojící ženy.
16. Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 30 dnů od první dávky studijní léčby.
17. Jakýkoli jiný závažný základní zdravotní stav (např. aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky poruch koagulace a srážlivosti, srdeční onemocnění) nebo psychiatrické, psychologické, rodinné stavy nebo geografická poloha, které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivnit plánované stanovení stadia, léčba a sledování, ovlivňují compliance pacienta nebo vystavují pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
18. Ženy ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním přijatelných metod antikoncepce během léčby a dalších 90 dnů po posledním podání HB0025.
19. Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním přijatelných metod antikoncepce během léčby a dalších 90 dnů po poslední aplikaci HB0025.

1) Jediná metoda i) Nitroděložní tělísko (IUD) ii) Vasektomie mužského partnera ženy iii) Antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže 2) Kombinovaná metoda (vyžaduje použití dvou z následujících) i) Diafragma se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem) ii) Cervikální čepičkou se spermicidem (pouze nulipary) iii) Antikoncepční houba (pouze nulipary) iv) Mužský nebo ženský kondom (nelze použít společně) v) Hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka ( estrogen/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce.

20. Pozitivní výsledek qRT-PCR a/nebo sérologického testu COVID-19 během screeningu; 21. Subjekty s anamnézou arteriální nebo hluboké žilní trombózy během 3 měsíců před zařazením nebo pacienti s prokázanou nebo anamnézou sklonu ke krvácení během 2 měsíců před zařazením, bez ohledu na závažnost.

22. Těžká dušnost nebo plicní dysfunkce nebo potřeba nepřetržité podpůrné inhalace kyslíku.

23. Kožní rána, místo chirurgického zákroku, místo poranění, slizniční vřed nebo zlomenina nejsou zcela zhojeny; 24. Stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci (jako je duodenální vřed, střevní obstrukce, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlá gastrektomie atd.); pacienti s předchozí anamnézou střevní perforace a střevní píštěle, ale nevyléčení po chirurgické léčbě; jícnové a žaludeční varixy.

25. Subjekty dostávaly léčbu imunomodulátory, včetně, ale bez omezení, cyklosporinu a takrolimu, během 2 týdnů před zařazením.

26. Neschopnost dodržet studijní a následné postupy. 27. Pacienti, kteří mají v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitidu (kromě faktoru radiační terapie; tito pacienti by měli být před zařazením prodiskutováni s lékařským monitorem).

28. Subjekty, které podle úsudku zkoušejícího nejsou vhodné k účasti v tomto hodnocení.

29. Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory standardní léčbě (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg).

30. U pacientů s > 2+ bílkovin na močových proužcích by měl být sběr moči prováděn 24 hodin; Pacienti s ≥ 2 g bílkovin v moči při 24hodinovém sběru nejsou způsobilí pro zařazení do studie.