Um estudo da injeção HB0025 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Macho ou fêmea. Idade ≥ 18 anos.
2. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo e disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.
3. 1) Fase de escalonamento de dose: Pacientes com tumor sólido maligno avançado confirmado histologicamente ou citologicamente que receberam ou foram intolerantes a todas as terapias padrão consideradas como conferindo benefícios clínicos. Esses tumores sólidos incluem, entre outros, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma renal (RCC), carcinoma endometrial, etc.

2) Fase de expansão da dose:

a) Coorte de CHC Avançado:

i) CHC irressecável com diagnóstico confirmado por histologia/citologia ou critérios clínicos.

ii) Avaliado pelo investigador como provável benefício da terapia medicamentosa do estudo; e deve ter progredido pelo menos um regime de terapia sistêmica anterior que pode incluir, entre outros, sorafenibe, lenvatinibe, donafenibe, quimioterapia sistemática, etc.

iii) Classificação de Child-Pugh com pontuação ≤ 6 pontos. (Ver Apêndice 13.6 para critérios) VI) O teste de HBsAg é negativo. Os pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter uma carga viral < 500 UI/mL dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e estar em terapia supressiva (por local padrão de atendimento) por um período mínimo de 14 dias antes do início do tratamento do estudo e pela duração do estudo.

b) Coorte de Carcinoma de Células Renais Avançado e Coorte de Carcinoma Endometrial Avançado:

i) Diagnóstico histopatológico e/ou citológico de doentes com carcinoma avançado do rim de células claras, carcinoma avançado do endométrio, não aptos para tratamento radical ou com doença recidivante/metastática; O carcinoma renal avançado de células claras deve ser avaliado como de risco médio-alto pela International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Avaliado pelo investigador como provável de se beneficiar da terapia medicamentosa do estudo Paciente com progressão da doença de pelo menos um tratamento sistêmico anterior ou que é intolerante ao tratamento padrão atual conforme determinado pelo investigador.

c) Coorte de outros tumores sólidos avançados: Paciente com outros tumores sólidos avançados que não são adequados para terapia radical ou recidiva/metástase diagnosticado histopatológica e/ou citologicamente de acordo com o tipo de tumor que responde bem durante a fase de escalonamento de dose.

4. Escalada acelerada: doença avaliável por RECIST v1.1 para tumores sólidos; A avaliação radiográfica da doença na linha de base pode ser realizada até 28 dias antes da primeira dose.

5. Escalação de dose 3+3 e coorte de expansão de dose: Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 definida como tendo pelo menos uma dimensão com um tamanho mínimo de 10 mm no diâmetro mais longo por tomografia computadorizada ou ressonância magnética para não -lesões nodais ou ≥15 mm no eixo curto para lesões nodais. A avaliação radiográfica da doença na linha de base pode ser realizada até 28 dias antes da primeira dose.

6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Expectativa de vida ≥3 meses.

8. Função hepática adequada conforme evidenciado pelo cumprimento de todos os seguintes requisitos:

1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN).
2. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN; AST ou ALT ≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas.

9. Creatinina sérica (Scr) < 1,5 × LSN e depuração de creatinina calculada (CrCL) > 40 mL/min (Equação de Cockroft-Gault).

10. Função hematológica definida como:

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/µL sem suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes da primeira dose de HB0025.
2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão ou eritropoetina dentro de 2 semanas antes da primeira dose de HB0025.
3. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL sem transfusão ou trombopoietina humana recombinante dentro de 2 semanas antes da primeira dose de HB0025.

11. Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR)≤1,6 (a menos que receba terapia anticoagulante). Indivíduos em anticoagulação oral em dose completa devem estar em dose estável (duração mínima de 14 dias). Se estiver recebendo varfarina, o sujeito deve ter um INR≤3,0 e nenhum sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo). Indivíduos em uso de heparina de baixo peso molecular serão permitidos. Os indivíduos não devem ter sangramento ativo ou sangramento clinicamente significativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

12. Recuperação, para Grau 0-1, de eventos adversos relacionados à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, neuropatia sensorial < Grau 2, linfopenia e endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal.

13. Todos os pacientes deverão fornecer (se disponíveis) blocos de parafina arquivados ou pelo menos 10 lâminas não coradas antes da entrada no estudo. Os pacientes que não tiverem tecido de arquivo disponível serão solicitados (opcional) a fornecer tecido fresco de agulha grossa ou biópsia por punção.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser inscritos:

1. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central; pacientes com metástases assintomáticas do SNC que estão radiológica e neurologicamente estáveis ​​> 4 semanas após a terapia dirigida ao SNC e estão em uma dose estável ou decrescente de corticosteroides equivalente a < 10 mg de prednisona/dia por pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo são elegíveis para entrada de estudo.
2. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que requer terapia sistêmica < 2 anos antes da triagem, exceto hipotireoidismo, vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto ou diabetes tipo I. Os pacientes com asma infantil ou atopia que não estiveram ativos nos 2 anos anteriores à triagem do estudo são elegíveis.
3. Histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 3-4 (irAEs) ou irAEs que requerem a descontinuação de terapias anteriores (exceto para endocrinopatia de grau 3 que é tratada com terapia de reposição hormonal).
4. Uso de corticosteroide sistêmico em dose equivalente a > 10 mg/dia de prednisona ou outro imunossupressor < 2 semanas antes da triagem; o uso de corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasais ou inalatórios (a absorção sistêmica é baixa) será permitido para prevenir (por exemplo, alergia a agentes de contraste) ou tratar condição não autoimune (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos).
5. Acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) < 6 meses de entrada no estudo; intervalo QT médio do ECG corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 milissegundos (ms) (homens) ou > 480 ms (mulheres) obtido de três ECGs; arritmia não controlada < 3 meses de entrada no estudo. Os pacientes com arritmias controladas por frequência podem ser elegíveis para entrada no estudo, a critério do investigador.
6. Diabetes mellitus não controlado com hemoglobina A1c > 8%.
7. Indivíduos que receberam terapia simultânea anterior com um inibidor da via PD-1 e um inibidor de macromolécula VEGF (Bevacizumab, Ramucirumab, etc).
8. Terapia anticancerígena ou radiação < 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for menor) antes da entrada no estudo; radioterapia paliativa em uma única área < 2 semanas antes da triagem do estudo é permitida. Lesões mensuráveis ​​não podem ser previamente irradiadas, a menos que tenham demonstrado crescimento após radioterapia (RT).
9. Transplante prévio de células-tronco, medula óssea ou órgão sólido.
10. Malignidade concomitante < 5 anos antes da entrada, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de células escamosas localizado da pele, carcinoma basocelular, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma urotelial < T1. Pacientes com câncer de próstata sob vigilância ativa são elegíveis.
11. Qualquer uma das seguintes infecções. 1) Infecção ativa requerendo terapia intravenosa < 2 semanas antes da triagem. 2) Tuberculose ativa (via história médica). 3) Teste positivo para anticorpo HIV na triagem. 4) Hepatite B ou C ativa. Portadores de HBV sem doença ativa (título de DNA de HBV < 1000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou hepatite C curada (teste de RNA de HCV negativo) podem ser inscritos.
12. Grande cirurgia < 4 semanas ou pequena cirurgia < 2 semanas antes da triagem; ferida deve estar totalmente cicatrizada.
13. História de reações alérgicas graves, reação alérgica de Grau 3-4 ao tratamento com outro anticorpo monoclonal, ou conhecida como alérgica a medicamentos à base de proteínas ou proteínas recombinantes ou excipientes na formulação do medicamento HB0025.
14. Vacinas com vírus vivos < 30 dias antes da triagem.
15. Mulheres grávidas ou amamentando.
16. Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
17. Qualquer outra condição médica subjacente grave (p. úlcera gástrica ativa, convulsões descontroladas, incidentes cerebrovasculares, sangramento gastrointestinal, sinais e sintomas graves de distúrbios de coagulação e coagulação, condições cardíacas) ou condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou localização geográfica que, no julgamento do Investigador, possa interferir na estadiamento, tratamento e acompanhamento planejados, afetam a adesão do paciente ou colocam o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
18. Mulheres com potencial para engravidar que não consentem em usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o tratamento e por mais 90 dias após a última administração de HB0025.
19. Homens com parceira em idade fértil que não consentem em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante o tratamento e por mais 90 dias após a última administração de HB0025.

1) Método único i) Dispositivo intrauterino (DIU) ii) Vasectomia do parceiro masculino de uma mulher iii) Haste anticoncepcional implantada na pele 2) Método combinado (requer o uso de dois dos seguintes) i) Diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida) ii) Capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas) iii) Esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas) iv) Preservativo masculino ou preservativo feminino (não podem ser usados ​​juntos) v) Contraceptivo hormonal: pílula anticoncepcional oral ( pílula de estrogênio/progestágeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo anticoncepcional, anel anticoncepcional vaginal ou injeção anticoncepcional subcutânea.

20. Resultado do teste qRT-PCR e/ou sorologia positivo para COVID-19 durante a triagem; 21. Indivíduos com história de trombose arterial ou venosa profunda dentro de 3 meses antes da inscrição, ou pacientes com evidência ou história de tendência a sangramento dentro de 2 meses antes da inscrição, independentemente da gravidade.

22. Dispnéia grave ou disfunção pulmonar ou necessidade de inalação contínua de oxigênio de suporte.

23. Ferida na pele, local cirúrgico, local da ferida, úlcera na mucosa ou fratura não completamente cicatrizada; 24. Condições que podem causar sangramento ou perfuração gastrointestinal (como úlcera duodenal, obstrução intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, gastrectomia em larga escala, etc.); pacientes com história prévia de perfuração intestinal e fístula intestinal, mas não curados após tratamento cirúrgico; varizes esofágicas e gástricas.

25. Os indivíduos receberam tratamento com moduladores imunológicos, incluindo, entre outros, ciclosporina e tacrolimus, dentro de 2 semanas antes da inscrição.

26. Incapacidade de cumprir procedimentos de estudo e acompanhamento. 27. Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa (exceto fator de radioterapia; tais pacientes devem ser discutidos com o Monitor Médico antes da inscrição.

28. Indivíduos que, no julgamento do Investigador, não são adequados para participar deste julgamento.

29. Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento padrão (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg).

30. Pacientes com proteína > 2+ na vareta de urina devem ter uma coleta de urina de 24 horas; Pacientes com ≥ 2 g de proteína na urina na coleta de 24 horas não são elegíveis para entrada no estudo.