Badanie iniekcji HB0025 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna czy kobieta. Wiek ≥ 18 lat.
2. Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.
3. 1) Faza zwiększania dawki: pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym litym guzem złośliwym, którzy otrzymywali lub nie tolerowali wszystkich standardowych terapii, które mogą przynieść korzyści kliniczne. Te guzy lite obejmują między innymi raka wątrobowokomórkowego (HCC), niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), raka nerki (RCC), raka endometrium itp.

2) Faza zwiększania dawki:

a) Zaawansowana kohorta HCC:

i) Nieoperacyjny HCC z rozpoznaniem potwierdzonym histologicznie/cytologicznie lub klinicznie.

ii) Badacz ocenił, że mogą odnieść korzyść z terapii badanym lekiem; i powinien mieć progresję co najmniej jednego wcześniejszego schematu terapii ogólnoustrojowej, który może obejmować, ale nie wyłącznie, sorafenib, lenwatynib, donafenib, systematyczną chemioterapię itp.

iii) Klasyfikacja Child-Pugh z wynikiem ≤ 6 punktów. (Patrz Załącznik 13.6 dla kryteriów) VI) Wynik testu HBsAg jest ujemny. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć miano wirusa < 500 IU/ml w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i być poddani terapii supresyjnej (zgodnie z lokalnymi standard opieki) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia i przez cały czas trwania badania.

b) Kohorta z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i kohorta z zaawansowanym rakiem endometrium:

i) diagnostyka histopatologiczna i/lub cytologiczna pacjentek z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerki, zaawansowanym rakiem endometrium, które nie kwalifikują się do radykalnego leczenia lub mają nawrót choroby/przerzuty; Zaawansowany rak jasnokomórkowy nerki powinien być oceniony przez International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC) jako średnio-wysoki.

ii) Badacz ocenił, że prawdopodobnie odniesie korzyść z terapii badanym lekiem. Pacjent z progresją choroby w wyniku co najmniej jednego wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego lub nietolerujący obecnego standardowego leczenia, zgodnie z ustaleniami badacza.

c) Kohorta innych zaawansowanych guzów litych: Pacjenci z innymi zaawansowanymi guzami litymi, które nie nadają się do radykalnej terapii lub nawrotu/przerzutów zdiagnozowanych histopatologicznie i/lub cytologicznie w zależności od typu guza, który dobrze reaguje podczas fazy zwiększania dawki.

4. Przyspieszona eskalacja: choroba podlegająca ocenie zgodnie z RECIST v1.1 dla guzów litych; Wyjściową ocenę radiograficzną choroby można przeprowadzić do 28 dni przed podaniem pierwszej dawki.

5. Kohorta zwiększania dawki i rozszerzania dawki 3+3: Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z kryteriami RECIST wer. -zmiany węzłowe lub ≥15 mm w osi krótkiej w przypadku zmian węzłowych. Wyjściową ocenę radiograficzną choroby można przeprowadzić do 28 dni przed podaniem pierwszej dawki.

6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

8. Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona spełnieniem wszystkich poniższych wymagań:

1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN).
2. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; AST lub ALT ≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.

9. Stężenie kreatyniny w surowicy (Scr) < 1,5 × GGN i obliczony klirens kreatyniny (CrCL) > 40 ml/min (równanie Cockrofta-Gaulta).

10. Funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/µl bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką HB0025.
2. Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji lub erytropoetyny w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką HB0025.
3. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl bez transfuzji lub rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki HB0025.

11. Koagulacja: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,6 (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe). Osoby przyjmujące doustne leki przeciwzakrzepowe w pełnej dawce muszą przyjmować stabilną dawkę (minimalny czas trwania 14 dni). W przypadku otrzymywania warfaryny pacjent musi mieć INR ≤3,0 i brak aktywnego krwawienia (tj. brak krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Pacjenci na heparynie drobnocząsteczkowej będą dopuszczeni. Pacjenci nie mogą mieć aktywnego krwawienia ani klinicznie istotnego krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

12. Powrót do stopnia 0-1 po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej < stopnia 2, limfopenii i endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą.

13. Wszyscy pacjenci będą zobowiązani do dostarczenia (jeśli są dostępne) zarchiwizowanych bloczków parafinowych lub co najmniej 10 niebarwionych szkiełek przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy nie mają dostępnej archiwalnej tkanki, zostaną poproszeni (opcjonalnie) o dostarczenie świeżej tkanki z biopsji gruboigłowej lub punktowej.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie mogą zostać zarejestrowani:

1. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN, którzy są radiologicznie i neurologicznie stabilni > 4 tygodnie po terapii ukierunkowanej na OUN i otrzymują stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów równoważną < 10 mg prednizonu/dobę przez co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem w ramach badania, kwalifikują się do badania wpis na studia.
2. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego < 2 lata przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, bielactwa, choroby Gravesa-Basedowa, choroby Hashimoto lub cukrzycy typu I. Kwalifikują się pacjenci z astmą dziecięcą lub atopią, która nie była aktywna w ciągu 2 lat poprzedzających badanie przesiewowe.
3. Historia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 3-4 lub irAE wymagających przerwania wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem endokrynopatii stopnia 3, którą leczy się hormonalną terapią zastępczą).
4. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej > 10 mg/dobę prednizonu lub innego środka immunosupresyjnego < 2 tygodnie przed skriningiem; stosowanie miejscowych, doocznych, dostawowych, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów (wchłanianie ogólnoustrojowe jest niskie) będzie dozwolone w zapobieganiu (np. alergii na środki kontrastowe) lub leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźniona nadwrażliwość spowodowana ekspozycją na alergeny).
5. incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna lub niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) < 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania; średni odstęp QT w EKG skorygowany według wzoru Fridericia (QTcF) > 470 milisekund (ms) (mężczyźni) lub > 480 ms (kobiety) uzyskany z trzech EKG; niekontrolowana arytmia < 3 miesiące przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z arytmiami kontrolowanymi częstością mogą kwalifikować się do udziału w badaniu według uznania badacza.
6. Niekontrolowana cukrzyca z hemoglobiną A1c > 8%.
7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej równoczesną terapię inhibitorem szlaku PD-1 i makrocząsteczkowym inhibitorem VEGF (Bevacizumab, Ramucirumab itp.).
8. Terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia < 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed włączeniem do badania; dozwolona jest paliatywna radioterapia pojedynczego obszaru < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Mierzalnych zmian nie można wcześniej napromieniać, chyba że wykazano wzrost po radioterapii (RT).
9. Przebyty przeszczep komórek macierzystych, szpiku kostnego lub narządu miąższowego.
10. Jednoczesny nowotwór złośliwy < 5 lat przed wjazdem inny niż odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, rak przewodowy in situ piersi lub rak urotelialny < T1. Kwalifikują się pacjenci z rakiem prostaty będącym pod aktywnym nadzorem.
11. Dowolna z poniższych infekcji. 1) Aktywna infekcja wymagająca leczenia dożylnego < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. 2) Aktywna gruźlica (na podstawie wywiadu). 3) Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV podczas badania przesiewowego. 4) Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Nosiciele HBV bez aktywnej choroby (miano HBV DNA < 1000 cps/ml lub 200 IU/ml) lub wyleczeni z zapalenia wątroby typu C (ujemny wynik testu HCV RNA) mogą zostać włączeni.
12. Duża operacja < 4 tygodnie lub mała operacja < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; rana musi się całkowicie zagoić.
13. Ciężkie reakcje alergiczne w wywiadzie, reakcja alergiczna stopnia 3-4 na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym lub znana alergia na leki białkowe lub białka rekombinowane lub substancje pomocnicze w preparacie leku HB0025.
14. Szczepionki zawierające żywe wirusy < 30 dni przed badaniem przesiewowym.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.
17. Każda inna poważna choroba współistniejąca (np. czynna choroba wrzodowa żołądka, niekontrolowane drgawki, incydenty naczyniowo-mózgowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń krzepnięcia i krzepnięcia, choroby serca) lub psychiatryczne, psychologiczne, rodzinne lub położenie geograficzne, które w ocenie Badacza mogą wpływać na planowany stopień zaawansowania, leczenie i obserwacja, wpływają na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażają go na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
18. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie wyrażają zgody na stosowanie dopuszczalnych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dodatkowe 90 dni po ostatnim podaniu HB0025.
19. Mężczyźni z partnerką mogącą zajść w ciążę, którzy nie wyrażają zgody na stosowanie dopuszczalnych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dodatkowe 90 dni po ostatnim podaniu HB0025.

1) Metoda pojedyncza i) Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ii) Wazektomia partnera pacjentki iii) Pręt antykoncepcyjny wszczepiony w skórę 2) Metoda łączona (wymaga użycia dwóch z poniższych) i) Diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/środkiem plemnikobójczym) ii) Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko kobiety nieródkowe) iii) Gąbka antykoncepcyjna (tylko kobiety nieródkowe) iv) Prezerwatywa męska lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich używać razem) v) Antykoncepcja hormonalna: doustna pigułka antykoncepcyjna ( pigułka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca tylko progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny.

20. Pozytywny wynik testu COVID-19 qRT-PCR i/lub serologicznego podczas badania przesiewowego; 21. Osoby z zakrzepicą tętnic lub żył głębokich w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub pacjenci z dowodami lub skłonnością do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem, niezależnie od ciężkości.

22. Ciężka duszność lub dysfunkcja płuc lub potrzeba ciągłej wspomagającej inhalacji tlenem.

23. Rana skóry, miejsce zabiegu chirurgicznego, miejsce rany, owrzodzenie błony śluzowej lub niecałkowicie zagojone złamanie; 24. Stany, które mogą powodować krwawienie lub perforację przewodu pokarmowego (takie jak wrzód dwunastnicy, niedrożność jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, gastrektomia na dużą skalę itp.); pacjenci z przebytą perforacją jelita i przetoką jelitową, ale niewyleczeni po leczeniu chirurgicznym; żylaki przełyku i żołądka.

25. Pacjenci otrzymali leczenie modulatorami odporności, w tym między innymi cyklosporynę i takrolimus, w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.

26. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji. 27. Pacjenci, u których w wywiadzie występowała śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc (z wyjątkiem czynnika radioterapii; tacy pacjenci powinni zostać omówieni z monitorem medycznym przed włączeniem do badania).

28. Osoby, które w ocenie Badacza nie nadają się do udziału w tej próbie.

29. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowego leczenia (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg).

30. Pacjenci z > 2+ białkiem w teście paskowym powinni mieć 24-godzinną zbiórkę moczu; Pacjenci z ≥ 2 g białka w moczu podczas 24-godzinnej zbiórki nie kwalifikują się do udziału w badaniu.