A HB0025 injekció beadásának vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő. Életkor ≥ 18 év.
2. Bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt hajlandó és képes aláírt és keltezett tájékozott beleegyezését adni, és hajlandó és képes megfelelni minden vizsgálati eljárásnak.
3. 1) Dózisemelési fázis: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott rosszindulatú szolid daganatban szenvedő betegek, akik kaptak vagy nem toleráltak minden olyan standard terápiát, amelyről úgy gondolják, hogy klinikai előnyökkel jár. Ezek a szolid daganatok közé tartozik, de nem kizárólagosan a hepatocelluláris karcinóma (HCC), a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), a vesekarcinóma (RCC), az endometrium karcinóma stb.

2) Dózis-kiterjesztési fázis:

a) Haladó HCC kohorsz:

i) Nem reszekálható HCC szövettani/citológiai vagy klinikai kritériumokkal megerősített diagnózissal.

ii. A vizsgáló úgy értékelte, hogy valószínűleg előnyös lesz a vizsgált gyógyszeres terápia; és legalább egy korábbi szisztémás terápiás rendet kellett volna előrehaladnia, amely magában foglalhatja, de nem kizárólagosan a szorafenibet, a lenvatinibet, a donafenibet, a szisztematikus kemoterápiát stb.

iii)Child-Pugh besorolás ≤ 6 ponttal. (Lásd 13.6. függelék a kritériumokhoz) VI) A HBsAg-teszt negatív. Az aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek vírusterhelésének 500 NE/ml-nél kisebbnek kell lennie a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, és szuppresszív terápiában kell részesülniük (helyileg standard ellátás) legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és a vizsgálat időtartama alatt.

b) Előrehaladott vesesejtes karcinóma kohorsz és előrehaladott endometrium karcinóma kohorsz:

i) Előrehaladott tiszta sejtes vesekarcinómában, előrehaladott endometrium karcinómában szenvedő, radikális kezelésre alkalmatlan vagy kiújult/metasztatikus betegségben szenvedő betegek kórszövettani és/vagy citológiai diagnosztikája; Az előrehaladott, tiszta sejtes vesekarcinómát az International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC) közepesen magas kockázatúként kell értékelnie.

ii) A vizsgáló úgy értékelte, hogy a vizsgált gyógyszeres terápia valószínűleg hasznot húz. A beteg, akinek a betegsége legalább egy korábbi szisztémás kezelés következtében előrehaladott, vagy aki intoleranciát mutat a vizsgáló által meghatározott jelenlegi standard kezelésre.

c) Egyéb előrehaladott szolid tumor kohorsz: Egyéb előrehaladott, radikális terápiára vagy relapszusra/metasztázisra nem alkalmas szolid tumorban szenvedő beteg, akit kórszövettani és/vagy citológiailag diagnosztizáltak, a daganat típusa szerint, amely jól reagál a dózisemelési fázisban.

4. Gyorsított eszkaláció: Értékelhető betegség a RECIST v1.1 szerint szolid daganatok esetén; A betegség kiindulási radiográfiás felmérése az első adag beadása előtt 28 nappal elvégezhető.

5. 3+3 dózisnövelési és dóziskiterjesztési kohorsz: Legalább egy mérhető tumorlézió a RECIST v1.1 kritériuma szerint, amely legalább egy dimenzióval rendelkezik, legalább 10 mm-es mérettel a leghosszabb átmérőben CT- vagy MRI-vizsgálattal. -csomóponti elváltozások vagy ≥15 mm a rövid tengelyben csomóponti elváltozások esetén. A betegség kiindulási radiográfiás felmérése az első adag beadása előtt 28 nappal elvégezhető.

6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota 0-1.

7. Várható élettartam ≥3 hónap.

8. Megfelelő májfunkció, amelyet az alábbi követelmények teljesítése bizonyít:

1. Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN).
2. AST és ALT ≤ 2,5 × ULN; AST vagy ALT ≤ 5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen.

9. A szérum kreatinin (Scr) < 1,5 × ULN és a számított kreatinin clearance (CrCL) > 40 ml/perc (Cockroft-Gault egyenlet).

10. Hematológiai funkció meghatározása:

1. Abszolút neutrofilszám ≥1500/µL növekedési faktor támogatása nélkül a HB0025 első adagját megelőző 2 héten belül.
2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió vagy eritropoetin nélkül a HB0025 első adagját megelőző 2 héten belül.
3. Thrombocytaszám ≥ 75 000/µL transzfúzió vagy rekombináns humán trombopoetin nélkül a HB0025 első adagját megelőző 2 héten belül.

11. Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR)≤1,6 (kivéve, ha véralvadásgátló kezelésben részesül). A teljes dózisú orális antikoaguláns kezelésben részesülő személyeknek stabil dózisban kell lenniük (legalább 14 nap). Ha warfarint kap, az alany INR-jének 3,0-nak kell lennie, és nem kell aktív vérzést elérnie (azaz a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül nem kell vérezni). Kis molekulatömegű heparint szedő alanyok engedélyezettek. Az alanyoknak nem lehet aktív vagy klinikailag jelentős vérzése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül.

12. A 0-1. fokozatú felépülés a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekből, kivéve az alopecia, < 2. fokozatú szenzoros neuropátia, lymphopenia és hormonpótló terápiával kontrollált endokrinopátiák.

13. Minden betegnek (ha rendelkezésre áll) archivált paraffinblokkokat vagy legalább 10 festetlen tárgylemezt kell benyújtania a vizsgálatba való belépés előtt. Azokat a betegeket, akik nem rendelkeznek archív szövettel, felkérik (opcionális), hogy adjanak be friss szövetet magtűből vagy lyukasztó biopsziából.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelnek, nem vehetők fel:

1. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok; Tünetmentes központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek, akik radiológiailag és neurológiailag stabilak > 4 héttel a központi idegrendszerre irányított terápia után, és a vizsgálati kezelés előtt legalább 2 hétig napi 10 mg prednizonnal egyenértékű, stabil vagy csökkenő kortikoszteroid dózisban részesülnek. tanulmányi bejegyzés.
2. Aktív autoimmun betegség vagy szisztémás terápiát igénylő autoimmun betegség a kórtörténetben a szűrés előtt kevesebb mint 2 évvel, kivéve pajzsmirigy-alulműködést, vitiligo-t, Grave-kórt, Hashimoto-kórt vagy I-es típusú cukorbetegséget. Gyermekkori asztmában vagy atópiában szenvedő betegek jelentkezhetnek, akik a vizsgálati szűrést megelőző 2 évben nem voltak aktívak.
3. 3-4. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások (irAE) vagy a korábbi terápiák abbahagyását igénylő irAE anamnézisében (kivéve a 3. fokozatú endokrinopátiát, amelyet hormonpótló terápiával kezelnek).
4. Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása több mint 10 mg/nap prednizonnak vagy más immunszuppresszív szernek megfelelő dózisban < 2 héttel a szűrés előtt; a helyi, intraokuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroidok (a szisztémás felszívódás alacsony) alkalmazása megengedett lesz a nem autoimmun állapotok (pl. késleltetett túlérzékenység, amelyet allergéneknek való kitettség okoz).
5. Cerebrovascularis baleset (CVA), tranziens ischaemiás roham (TIA), szívinfarktus (MI), instabil angina vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége < 6 hónap a vizsgálatba való belépést követően; a Fridericia-képlet szerint korrigált átlagos EKG QT-intervallum (QTcF) > 470 ms (ms) (férfiak) vagy > 480 ms (nők) három EKG-ból; kontrollálatlan aritmia < 3 hónap a vizsgálatba lépést követően. A frekvenciaszabályozott szívritmuszavarban szenvedő betegek a vizsgáló döntése alapján jogosultak lehetnek a vizsgálatba való felvételre.
6. Nem kontrollált diabetes mellitus, hemoglobin A1c > 8%.
7. Azok az alanyok, akik korábban egyidejű terápiát kaptak PD-1 útvonal-gátlóval és makromolekulás VEGF-gátlóval (Bevacizumab, Ramucirumab stb.).
8. Rákellenes terápia vagy sugárkezelés < 5 felezési idő vagy 4 hét (amelyik rövidebb) a vizsgálatba való belépés előtt; A vizsgálati szűrés előtt legfeljebb 2 héttel egyetlen területen palliatív sugárterápia megengedett. A mérhető elváltozásokat nem lehet előzetesen besugározni, kivéve, ha a sugárterápia (RT) után növekedést mutattak.
9. Korábbi őssejt-, csontvelő- vagy szilárd szervátültetés.
10. Egyidejű rosszindulatú daganatok a belépés előtt 5 év alatt, kivéve a megfelelően kezelt in-situ méhnyakrák, lokalizált bőrlaphámrák, bazálissejtes karcinóma, lokalizált prosztatarák, ductalis in situ emlőcarcinoma vagy <T1 uroteliális karcinóma. Az aktív felügyelet alatt álló prosztatarákos betegek jogosultak.
11. Az alábbi fertőzések bármelyike. 1) Intravénás kezelést igénylő aktív fertőzés 2 héttel a szűrés előtt. 2) Aktív tuberkulózis (kórtörténeten keresztül). 3) Pozitív HIV-antitestteszt a szűréskor. 4) Aktív hepatitis B vagy C. Aktív betegség nélküli HBV-hordozók (HBV DNS-titer < 1000 cps/ml vagy 200 IU/mL), vagy gyógyított hepatitis C (negatív HCV RNS-teszt) besorolhatók.
12. nagyobb műtét < 4 héttel vagy kisebb műtét < 2 héttel a szűrés előtt; a sebnek teljesen be kell gyógyulnia.
13. Súlyos allergiás reakciók a kórelőzményében, 3-4. fokozatú allergiás reakció más monoklonális antitesttel végzett kezelésre, vagy ismert, hogy allergiás fehérjegyógyszerekre vagy rekombináns fehérjékre vagy a HB0025 gyógyszerkészítményben lévő segédanyagokra.
14. Élő vírus elleni vakcinák a szűrés előtt 30 nappal.
15. Terhes vagy szoptató nők.
16. Bármely vizsgálati anyag vagy vizsgálati gyógyszer egy korábbi klinikai vizsgálatból a vizsgálati kezelés első adagját követő 30 napon belül.
17. Bármilyen más súlyos alapbetegség (pl. aktív gyomorfekély, kontrollálatlan görcsrohamok, cerebrovaszkuláris események, gyomor-bélrendszeri vérzés, véralvadási és véralvadási zavarok súlyos jelei és tünetei, szívbetegségek), vagy pszichiátriai, pszichológiai, családi állapot vagy földrajzi elhelyezkedés, amely a vizsgáló megítélése szerint zavarhatja a tervezett stádiumbeosztás, kezelés és nyomon követés, befolyásolják a beteg együttműködését, vagy nagy kockázatot jelentenek a kezeléssel összefüggő szövődmények miatt.
18. Fogamzóképes korú nők, akik nem járulnak hozzá az elfogadható fogamzásgátlási módszerek alkalmazásához a kezelés alatt és a HB0025 utolsó beadása után további 90 napig.
19. Fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiak, akik nem járulnak hozzá az elfogadható fogamzásgátlási módszerek alkalmazásához a kezelés alatt és a HB0025 utolsó beadása után további 90 napig.

1) Egyetlen módszer i) Méhen belüli eszköz (IUD) ii) Női alany férfi partnerének vazektómiája iii) Bőrbe ültetett fogamzásgátló rúd 2) Kombinációs módszer (a következők közül kettő használatát igényli) i) Membrán spermiciddel (nem használható) méhnyak sapkával/spermiciddel együtt) ii) méhnyak sapka spermiciddel (csak nem szült nőknél) iii) fogamzásgátló szivacs (csak nem szült nőknél) iv) férfi óvszer vagy női óvszer (együtt nem használható) v) Hormonális fogamzásgátló: orális fogamzásgátló tabletta ( ösztrogén/progesztin tabletta vagy csak progesztin tabletta), fogamzásgátló bőrtapasz, hüvelyi fogamzásgátló gyűrű vagy szubkután fogamzásgátló injekció.

20. Pozitív COVID-19 qRT-PCR és/vagy szerológiai teszt eredménye a szűrés során; 21. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében artériás vagy mélyvénás trombózis szerepel a beiratkozás előtti 3 hónapon belül, vagy olyan betegek, akiknél a beiratkozás előtti 2 hónapon belül vérzésre utaló jelek vagy hajlam mutatkoztak, függetlenül a súlyosságtól.

22. Súlyos nehézlégzés vagy tüdőműködési zavar, vagy folyamatos támogató oxigén inhaláció szükségessége.

23. Bőrseb, műtéti hely, sebhely, nyálkahártyafekély vagy törés, amely nem gyógyult be teljesen; 24. Olyan állapotok, amelyek gyomor-bélrendszeri vérzést vagy perforációt okozhatnak (például nyombélfekély, bélelzáródás, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, nagy kiterjedésű gyomoreltávolítás stb.); olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bélperforáció és bélsipoly szerepel, de sebészeti kezelést követően nem gyógyultak meg; nyelőcső- és gyomorvarix.

25. Az alanyok immunmodulátoros kezelést kaptak, beleértve, de nem kizárólagosan ciklosporint és takrolimuszt, a beiratkozás előtt 2 héten belül.

26. Képtelenség betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat. 27. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás szerepel (kivéve a sugárkezelés tényezőjét; az ilyen betegeket a felvétel előtt meg kell beszélni a Medical Monitorral.

28. Azok az alanyok, akik a nyomozó megítélése szerint nem alkalmasak a tárgyaláson való részvételre.

29. Nem kontrollált artériás hipertónia a szokásos kezelés ellenére (szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm).

30. Azoknál a betegeknél, akiknél > 2+ fehérje van a vizeletmérő pálcán, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni; Azok a betegek, akiknek a vizeletében a 24 órás gyűjtés során ≥ 2 g fehérje van, nem vehetnek részt a vizsgálatban.