Tutkimus HB0025-injektiosta potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies vai nainen. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. Halukas ja kykenevä antamaan allekirjoitetun ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä sekä halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä.
3. 1) Annoksen korotusvaihe: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt pahanlaatuinen kiinteä kasvain, jotka ovat saaneet kaikkia tavanomaisia ​​hoitoja, joiden uskotaan tuovan kliinistä hyötyä, tai eivät ole sietäneet niitä. Näitä kiinteitä kasvaimia ovat muun muassa hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), munuaissyöpä (RCC), kohdun limakalvosyöpä jne.

2) Annoksen laajennusvaihe:

a) Kehittynyt HCC-kohortti:

i) Ei leikattavissa oleva HCC, jonka diagnoosi on vahvistettu histologialla/sytologialla tai kliinisillä kriteereillä.

ii) tutkija arvioi, että se todennäköisesti hyötyy tutkimuslääkehoidosta; ja hänen olisi täytynyt edetä ainakin yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoito-ohjelmalla, joka voi sisältää, mutta ei rajoittuen, sorafenibin, lenvatinibin, donafenibin, systemaattisen kemoterapian jne.

iii)Child-Pugh-luokitus, pistemäärä ≤ 6 pistettä. (Katso Liite 13.6 kriteerit) VI)HBsAg-testi on negatiivinen. Potilaiden, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBV) viruskuormituksen tulee olla < 500 IU/ml 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista ja heillä on oltava estävä hoito (paikallista kohden). hoidon standardi) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen keston ajan.

b) Pitkälle edenneen munuaissyövän kohortti ja edenneen kohdun limakalvon karsinooman kohortti:

i) Histopatologinen ja/tai sytologinen diagnoosi potilaille, joilla on edennyt kirkassoluinen munuaissyöpä, pitkälle edennyt kohdun limakalvosyöpä, jotka eivät sovellu radikaaliin hoitoon tai joilla on uusiutunut/metastaattinen sairaus; Kansainvälisen metastasoituneen munuaiskarsinoomatietokantaliiton (IMDC) tulee arvioida pitkälle edenneen selkeäsoluisen munuaiskarsinooman riskiksi keskikorkea.

ii) Tutkijan arvioima, että se todennäköisesti hyötyy tutkimuslääkehoidosta Potilas, jonka sairaus on edennyt vähintään yhdestä aikaisemmasta systeemisestä hoidosta tai joka ei siedä tutkijan määrittämää nykyistä standardihoitoa.

c) Muu pitkälle edennyt kiinteä kasvainkohortti: Potilaalla, jolla on muita pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, jotka eivät sovellu radikaalihoitoon, tai uusiutuminen/metastaasi diagnosoitu histopatologisesti ja/tai sytologisesti sen kasvaintyypin mukaan, joka reagoi hyvin annoksen korotusvaiheen aikana.

4. Nopeutettu eskalaatio: Arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan kiinteille kasvaimille; Sairauden radiografinen arviointi lähtötilanteessa voidaan tehdä enintään 28 päivää ennen ensimmäistä annosta.

5. 3+3 annoksen korotus ja annoksen laajennuskohortti: Vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio RECIST-kriteerien v1.1 mukaisesti, joka määritellään siten, että sillä on vähintään yksi ulottuvuus, jonka vähimmäiskoko on 10 mm pisimmällä halkaisijalla CT- tai MRI-skannauksella ei -solmuvauriot tai ≥15 mm lyhyellä akselilla solmuvaurioille. Sairauden radiografinen arviointi lähtötilanteessa voidaan tehdä enintään 28 päivää ennen ensimmäistä annosta.

6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.

7. Elinajanodote ≥3 kuukautta.

8. Riittävä maksan toiminta, josta on osoituksena kaikkien seuraavien vaatimusten täyttyminen:

1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
2. AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; AST tai ALT ≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.

9. Seerumin kreatiniini (Scr) < 1,5 × ULN ja laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gault-yhtälö).

10. Hematologinen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/µL ilman kasvutekijätukea 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä HB0025-annosta.
2. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia 2 viikon aikana ennen ensimmäistä HB0025-annosta.
3. Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL ilman verensiirtoa tai ihmisen yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua trombopoietiinia 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä HB0025-annosta.

11. Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,6 (ellei saa antikoagulaatiohoitoa). Täyden annoksen oraalista antikoagulaatiota saavien potilaiden on oltava vakaalla annoksella (vähintään 14 päivää). Jos koehenkilö saa varfariinia, hänellä on oltava INR≤3,0 eikä aktiivista verenvuotoa (eli ei verenvuotoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Koehenkilöt, joilla on pieni molekyylipainoinen hepariini, ovat sallittuja. Koehenkilöillä ei saa olla aktiivista verenvuotoa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

12. Toipuminen asteeseen 0–1 aiempaan syöpähoitoon liittyvistä haittatapahtumista lukuun ottamatta kaljuutta, < asteen 2 sensorista neuropatiaa, lymfopeniaa ja hormonikorvaushoidolla hallittuja endokrinopatioita.

13. Kaikkien potilaiden on toimitettava (jos saatavilla) arkistoidut parafiinilohkot tai vähintään 10 värjäämätöntä objektilasia ennen tutkimukseen tuloa. Potilaita, joilla ei ole käytettävissä arkistokudosta, pyydetään (valinnainen) toimittamaan tuoretta kudosta ydinneula- tai lävistysbiopsiasta.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei voida ottaa mukaan:

1. Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet; potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat radiologisesti ja neurologisesti stabiileja > 4 viikkoa keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen ja saavat vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta, joka vastaa < 10 mg prednisonia/vrk vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimushoitoa. opiskelupaikka.
2. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa < 2 vuotta ennen seulontaa, paitsi kilpirauhasen vajaatoiminta, vitiligo, Graven tauti, Hashimoton tauti tai tyypin I diabetes. Potilaat, joilla on lapsuuden astma tai atopia, jotka eivät ole olleet aktiivisia tutkimusseulontaa edeltäneiden 2 vuoden aikana, ovat kelpoisia.
3. Anamneesi asteen 3–4 immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (irAE) tai irAE-tapahtumia, jotka vaativat aikaisempien hoitojen lopettamista (paitsi asteen 3 endokrinopatia, jota hoidetaan hormonikorvaushoidolla).
4. Systeemisten kortikosteroidien käyttö annoksena, joka vastaa > 10 mg/vrk prednisonia tai muuta immunosuppressiivista ainetta < 2 viikkoa ennen seulontaa; paikallisten, silmänsisäisten, nivelensisäisten, intranasaalisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö (systeeminen imeytyminen on alhainen) sallitaan ehkäisemään (esim. allergia varjoaineille) tai hoitamaan ei-autoimmuunisairauksia (esim. viivästynyt yliherkkyys, joka johtuu allergeenille altistumisesta).
5. Aivoverenkiertohäiriö (CVA), ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), sydäninfarkti (MI), epästabiili angina pectoris tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta < 6 kuukautta tutkimuksen aloittamisesta; keskimääräinen EKG:n QT-aika Friderician kaavan mukaan korjattuna (QTcF) > 470 millisekuntia (ms) (miehet) tai > 480 ms (naiset) saatu kolmesta EKG:stä; hallitsematon rytmihäiriö < 3 kuukautta tutkimuksen aloittamisesta. Potilaat, joilla on rytmihäiriösäädelty rytmihäiriö, voivat olla oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.
6. Hallitsematon diabetes mellitus, hemoglobiini A1c > 8 %.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa samanaikaista hoitoa PD-1-reitin estäjillä ja makromolekyyli-VEGF-estäjillä (bevasitsumabi, ramusirumabi jne.).
8. Syövän vastainen hoito tai sädehoito < 5 puoliintumisaikaa tai 4 viikkoa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimukseen tuloa; palliatiivinen sädehoito yhdelle alueelle < 2 viikkoa ennen tutkimusseulontaa on sallittu. Mitattavissa olevia vaurioita ei voida säteilyttää aikaisemmin, elleivät ne ole kasvaneet sädehoidon (RT) jälkeen.
9. Aiempi kantasolu-, luuydin- tai kiinteä elinsiirto.
10. Samanaikainen pahanlaatuisuus < 5 vuotta ennen tuloa, muu kuin asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen ihon okasolusyöpä, tyvisolusyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, rintasyöpä in situ tai < T1 uroteelisyöpä. Aktiivisessa seurannassa olevat eturauhassyöpäpotilaat ovat kelpoisia.
11. Mikä tahansa seuraavista infektioista. 1) Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä hoitoa < 2 viikkoa ennen seulontaa. 2) Aktiivinen tuberkuloosi (sairaushistorian kautta). 3) Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle seulonnassa. 4) Aktiiviset B- tai C-hepatiitti. HBV-kantajia, joilla ei ole aktiivista sairautta (HBV-DNA-tiitteri < 1000 cps/ml tai 200 IU/ml), tai parantunut C-hepatiitti (negatiivinen HCV-RNA-testi) voidaan ottaa mukaan.
12. Suuri leikkaus < 4 viikkoa tai pieni leikkaus < 2 viikkoa ennen seulontaa; haavan tulee olla täysin parantunut.
13. Aiemmat vakavat allergiset reaktiot, Asteen 3–4 allerginen reaktio toisella monoklonaalisella vasta-aineella tai jonka tiedetään olevan allerginen proteiinilääkkeille tai rekombinanttiproteiineille tai HB0025-lääkevalmisteen apuaineille.
14. Elävät virusrokotteet < 30 päivää ennen seulontaa.
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
16. Kaikki tutkimusaineet tai tutkimuslääkkeet aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
17. Mikä tahansa muu vakava taustalla oleva sairaus (esim. aktiivinen mahahaava, hallitsemattomat kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, maha-suolikanavan verenvuoto, vakavat merkit ja oireet hyytymis- ja hyytymishäiriöistä, sydänsairaudet) tai psykiatrinen, psyykkinen, perhetila tai maantieteellinen sijainti, jotka voivat tutkijan arvion mukaan häiritä Suunniteltu vaihe, hoito ja seuranta, vaikuttaa potilaan hoitomyöntyvyyteen tai asettaa potilaalle suuren riskin hoitoon liittyvistä komplikaatioista.
18. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät suostu käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vielä 90 päivän ajan viimeisen HB0025-annoksen jälkeen.
19. Miehet, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä ja jotka eivät suostu käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vielä 90 päivän ajan viimeisen HB0025-annoksen jälkeen.

1) Yksittäinen menetelmä i) Kohdunsisäinen laite (IUD) ii) Naispuolisen kumppanin vasektomia iii) Ihoon implantoitu ehkäisypangas 2) Yhdistelmämenetelmä (vaatii kahden seuraavista) i) Pallea spermisidillä (ei voida käyttää) yhdessä kohdunkaulan korkin/spermisidin kanssa ii) Kohdunkaulan korkki spermisidillä (vain synnyttämättömät naiset) iii) Ehkäisysieni (vain synnyttämättömät naiset) iv) Miesten kondomi tai naisen kondomi (ei voi käyttää yhdessä) v) Hormonaalinen ehkäisyvalmiste: suun kautta otettavat ehkäisypillerit ( estrogeeni/progestiinipilleri tai vain progestiinia sisältävä pilleri), ehkäisyllä käytettävä iholaastari, emättimen ehkäisyrengas tai ihonalainen ehkäisyinjektio.

20. Positiivinen COVID-19 qRT-PCR- ja/tai serologinen testitulos seulonnan aikana; 21. Potilaat, joilla on ollut valtimotromboosi tai syvä laskimotromboosi 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, tai potilaat, joilla on näyttöä tai verenvuototaipumus 2 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, vakavuudesta riippumatta.

22. Vaikea hengenahdistus tai keuhkojen toimintahäiriö tai jatkuvan tukevan happihengityksen tarve.

23. Ihohaava, leikkauskohta, haavakohta, limakalvohaava tai murtuma, joka ei ole täysin parantunut; 24. Tilat, jotka voivat aiheuttaa maha-suolikanavan verenvuotoa tai perforaatiota (kuten pohjukaissuolihaava, suolitukos, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, laajamittainen gastrektomia jne.); potilaat, joilla on aiemmin ollut suolen perforaatio ja suolen fisteli, mutta jotka eivät ole parantuneet kirurgisen hoidon jälkeen; ruokatorven ja mahalaukun suonikohjut.

25. Koehenkilöt saivat immuunimodulaattorihoitoa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, syklosporiinia ja takrolimuusia, 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

26. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä. 27. Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkosairaus (paitsi sädehoidon tekijä; tällaisista potilaista tulee keskustella Medical Monitorin kanssa ennen rekisteröintiä).

28. Koehenkilöt, jotka tutkijan tuomion mukaan eivät sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen.

29. Hallitsematon valtimoverenpaine normaalihoidosta huolimatta (systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg).

30. Potilailla, joilla on > 2+ proteiinia virtsan mittatikussa, tulee olla 24 tunnin virtsankeräys; Potilaat, joiden virtsassa on ≥ 2 g proteiinia 24 tunnin keräyksessä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.