Een studie van injectie HB0025 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Bereid en in staat om ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en bereid en in staat om te voldoen aan alle studieprocedures.
3. 1) Dosisescalatiefase: Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumor die alle standaardtherapieën hebben gekregen of intolerant zijn waarvan wordt aangenomen dat ze klinisch voordeel opleveren. Deze solide tumoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hepatocellulair carcinoom (HCC), niet-kleincellige longkanker (NSCLC), niercarcinoom (RCC), endometriumcarcinoom, enz.

2) Dosisexpansiefase:

a) Geavanceerd HCC-cohort:

i) Inoperabele HCC met diagnose bevestigd door histologie/cytologie of klinische criteria.

ii) beoordeeld door de onderzoeker als waarschijnlijk profiterend van de studiegeneesmiddeltherapie; en had vooruitgang moeten hebben geboekt met ten minste één eerder systemisch therapieregime, waaronder maar niet beperkt tot sorafenib, lenvatinib, donafenib, systematische chemotherapie, enz.

iii)Child-Pugh-classificatie met score ≤ 6 punten. (Zie Bijlage 13.6 voor criteria) VI) HBsAg-test is negatief. Patiënten met een actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie moeten een virale belasting < 500 IE/ml hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en onderdrukkende therapie ondergaan (volgens lokale zorgstandaard) gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en voor de duur van de studie.

b) Cohort gevorderd niercelcarcinoom en cohort gevorderd endometriumcarcinoom:

i) Histopathologische en/of cytologische diagnose van patiënten met gevorderd heldercellig niercarcinoom, gevorderd endometriumcarcinoom, die niet geschikt zijn voor radicale behandeling of met recidiverende/gemetastaseerde ziekte; Gevorderd heldercellig niercarcinoom moet worden beoordeeld als middelhoog risico door de International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Door de onderzoeker beoordeeld als kansrijk om baat te hebben bij de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel Patiënt met ziekteprogressie na ten minste één eerdere systemische behandeling of die intolerant is voor de huidige standaardbehandeling zoals bepaald door de onderzoeker.

c) Cohort overige solide tumoren in een gevorderd stadium: Patiënt met andere solide tumoren in een gevorderd stadium die niet geschikt zijn voor radicale therapie of recidief/metastase, histopathologisch en/of cytologisch gediagnosticeerd volgens het type tumor dat goed reageert tijdens de dosisescalatiefase.

4. Versnelde escalatie: Evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1 voor solide tumoren; Radiografische beoordeling van de ziekte bij aanvang kan tot 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden uitgevoerd.

5. 3+3 dosisescalatie en dosisexpansiecohort: Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST-criteria v1.1 gedefinieerd als hebbende ten minste één dimensie met een minimale grootte van 10 mm in de langste diameter door CT- of MRI-scan voor niet -nodale laesies of ≥15 mm in de korte as voor nodale laesies. Radiografische beoordeling van de ziekte bij aanvang kan tot 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden uitgevoerd.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.

7. Levensverwachting ≥3 maanden.

8. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit het voldoen aan alle volgende vereisten:

1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN).
2. AST en ALT ≤ 2,5 × ULN; ASAT of ALAT ≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn.

9. Serumcreatinine (Scr) < 1,5 × ULN en berekende creatinineklaring (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gault-vergelijking).

10. Hematologische functie gedefinieerd als:

1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/µL zonder groeifactorondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis HB0025.
2. Hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie of erytropoëtine binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis HB0025.
3. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µL zonder transfusie of recombinant humaan trombopoëtine binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis HB0025.

11. Stolling: International Normalized Ratio (INR) ≤1,6 (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven). Proefpersonen die een volledige dosis orale antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen (minimale duur 14 dagen). Als de proefpersoon warfarine krijgt, moet hij een INR≤3,0 hebben en geen actieve bloeding (dwz geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Onderwerpen op laagmoleculaire heparine zijn toegestaan. Proefpersonen mogen geen actieve bloeding of klinisch significante bloeding hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Herstel, tot Graad 0-1, van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere antikankertherapie behalve alopecia, < Graad 2 sensorische neuropathie, lymfopenie en endocrinopathieën onder controle met hormoonsubstitutietherapie.

13. Alle patiënten moeten (indien beschikbaar) gearchiveerde paraffineblokken of ten minste 10 ongekleurde objectglaasjes verstrekken voordat ze aan het onderzoek beginnen. Patiënten die geen beschikbaar archiefmateriaal hebben, zullen (optioneel) worden gevraagd om vers weefsel van kernnaald of ponsbiopsie te verstrekken.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet worden ingeschreven:

1. Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel; patiënten met asymptomatische CZS-metastasen die radiologisch en neurologisch stabiel zijn > 4 weken na op het CZS gerichte therapie, en die een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gelijk aan < 10 mg prednison/dag gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, komen in aanmerking voor studie binnenkomst.
2. Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische therapie nodig is < 2 jaar voorafgaand aan de screening, behalve hypothyreoïdie, vitiligo, de ziekte van Grave, de ziekte van Hashimoto of diabetes type I. Patiënten met astma of atopie bij kinderen die in de 2 jaar voorafgaand aan de onderzoeksscreening niet actief zijn geweest, komen in aanmerking.
3. Voorgeschiedenis van graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) of irAE's waarvoor stopzetting van eerdere therapieën nodig was (behalve graad 3 endocrinopathie die wordt behandeld met hormoonsubstitutietherapie).
4. Gebruik van systemische corticosteroïden in een dosis equivalent aan > 10 mg/dag prednison of ander immunosuppressivum < 2 weken voorafgaand aan de screening; het gebruik van topische, intraoculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden (systemische absorptie is laag) is toegestaan ​​om niet-auto-immuunziekten (bijv. allergie voor contrastmiddelen) te voorkomen of te behandelen (bijv. vertraagde overgevoeligheid veroorzaakt door blootstelling aan allergenen).
5. Cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (MI), onstabiele angina of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen < 6 maanden na deelname aan het onderzoek; gemiddeld ECG QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 470 milliseconden (ms) (mannen) of > 480 ms (vrouwen) verkregen uit drie ECG's; ongecontroleerde aritmie < 3 maanden na aanvang van het onderzoek. Patiënten met frequentiegecontroleerde aritmieën kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
6. Ongecontroleerde diabetes mellitus met hemoglobine A1c > 8%.
7. Proefpersonen die eerder gelijktijdige therapie hebben gekregen met een PD-1-pathway-remmer en een macromolecuul-VEGF-remmer (Bevacizumab, Ramucirumab, enz.).
8. Behandeling tegen kanker of bestraling < 5 halfwaardetijden of 4 weken (welke korter is) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; palliatieve radiotherapie op een enkel gebied < 2 weken voorafgaand aan de studiescreening is toegestaan. Meetbare laesies kunnen niet eerder worden bestraald, tenzij ze groei hebben aangetoond na bestralingstherapie (RT).
9. Eerdere stamcel-, beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
10. Gelijktijdige maligniteit < 5 jaar voorafgaand aan opname anders dan adequaat behandeld cervicaal carcinoom-in-situ, gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, of < T1 urotheelcarcinoom. Patiënten met prostaatkanker die onder actief toezicht staan, komen in aanmerking.
11. Een van de volgende infecties. 1) Actieve infectie die intraveneuze therapie vereist < 2 weken voorafgaand aan de screening. 2) Actieve tuberculose (via medische geschiedenis). 3) Positieve test op hiv-antistoffen bij screening. 4) Actieve hepatitis B of C. HBV-dragers zonder actieve ziekte (HBV DNA-titer < 1000 cps/ml of 200 IE/ml), of genezen hepatitis C (negatieve HCV RNA-test) kunnen worden ingeschreven.
12. Grote operatie < 4 weken of kleine operatie < 2 weken voor screening; wond moet volledig genezen zijn.
13. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties, graad 3-4 allergische reactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam, of waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor eiwitgeneesmiddelen of recombinante eiwitten of hulpstoffen in HB0025-medicijnformulering.
14. Levende virusvaccins < 30 dagen voorafgaand aan de screening.
15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
16. Alle onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
17. Elke andere ernstige onderliggende medische aandoening (bijv. actieve maagzweer, ongecontroleerde toevallen, cerebrovasculaire incidenten, gastro-intestinale bloedingen, ernstige tekenen en symptomen van stollings- en stollingsstoornissen, hartaandoeningen), of psychiatrische, psychologische, familiale aandoening of geografische locatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, de geplande stadiëring, behandeling en follow-up, de therapietrouw van de patiënt beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geven.
18. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet instemmen met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende nog eens 90 dagen na de laatste toediening van HB0025.
19. Mannen met een partner in de vruchtbare leeftijd die niet instemmen met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende nog eens 90 dagen na de laatste toediening van HB0025.

1) Enkele methode i) Intra-uterien apparaat (IUD) ii) Vasectomie van de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon iii) Anticonceptiestaafje geïmplanteerd in de huid 2) Combinatiemethode (vereist het gebruik van twee van de volgende) i) Diafragma met zaaddodend middel (kan niet worden gebruikt in combinatie met cervicaal kapje/spermicide) ii) Cervicaal kapje met zaaddodend middel (alleen nulliparae vrouwen) iii) Anticonceptiesponsje (alleen nulliparae vrouwen) iv) Mannencondoom of vrouwencondoom (kan niet samen worden gebruikt) v) Hormonaal anticonceptiemiddel: orale anticonceptiepil ( oestrogeen-/progestageenpil of pil met alleen progestageen), anticonceptiepleister, vaginale anticonceptiering of subcutane anticonceptie-injectie.

20. Positief resultaat COVID-19 qRT-PCR en/of serologische test tijdens screening; 21. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van arteriële of diepe veneuze trombose binnen 3 maanden vóór inschrijving, of patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsneiging binnen 2 maanden vóór inschrijving, ongeacht de ernst.

22. Ernstige kortademigheid of longfunctiestoornis of behoefte aan continue ondersteunende zuurstofinhalatie.

23. Huidwond, operatieplaats, wondplaats, slijmvlieszweer of breuk niet volledig genezen; 24. Aandoeningen die gastro-intestinale bloedingen of perforaties kunnen veroorzaken (zoals zweren van de twaalfvingerige darm, darmobstructie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, grootschalige gastrectomie, enz.); patiënten met een voorgeschiedenis van darmperforatie en darmfistel maar niet genezen na chirurgische behandeling; slokdarm- en maagvarices.

25. Proefpersonen kregen binnen 2 weken voor inschrijving een behandeling met immuunmodulatoren, inclusief maar niet beperkt tot ciclosporine en tacrolimus.

26. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven. 27. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis (behalve bestralingstherapie; dergelijke patiënten moeten vóór inschrijving met de medische monitor worden besproken.

28. Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn om deel te nemen aan dit onderzoek.

29. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks standaardbehandeling (systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg).

30. Patiënten met > 2+ eiwit op de urinepeilstok moeten 24 uur per dag hun urine verzamelen; Patiënten met ≥ 2 g eiwit in de urine bij 24-uurs verzameling komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.