Une étude de l'injection HB0025 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Masculin ou féminin. Âge ≥ 18 ans.
2. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé signé et daté avant toute procédure liée à l'étude et disposé et capable de se conformer à toutes les procédures de l'étude.
3. 1) Phase d'escalade de dose : Patients atteints d'une tumeur solide maligne avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement qui ont reçu ou ont été intolérants à tous les traitements standards censés conférer un bénéfice clinique. Ces tumeurs solides comprennent, mais sans s'y limiter, le carcinome hépatocellulaire (HCC), le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le carcinome rénal (RCC), le carcinome de l'endomètre, etc.

2) Phase d'expansion de la dose :

a) Cohorte CHC avancée :

i) CHC non résécable avec diagnostic confirmé par histologie/cytologie ou critères cliniques.

ii) Évalué par l'investigateur comme susceptible de bénéficier du traitement médicamenteux à l'étude ; et doit avoir progressé au moins un schéma thérapeutique systémique antérieur qui pourrait inclure, mais sans s'y limiter, le sorafenib, le lenvatinib, le donafenib, la chimiothérapie systématique, etc.

iii) Classification Child-Pugh avec un score ≤ 6 points. (Voir Annexe 13.6 pour les critères) VI) Le test HBsAg est négatif. Les patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) actif doivent avoir une charge virale < 500 UI/mL dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude et être sous traitement suppressif (selon les soins standard) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.

b) Cohorte de carcinome à cellules rénales avancé et cohorte de carcinome de l'endomètre avancé :

i) Diagnostic histopathologique et/ou cytologique des patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires avancé, d'un carcinome endométrial avancé, qui ne se prêtent pas à un traitement radical ou qui ont une maladie récidivante/métastatique ; Le carcinome rénal à cellules claires avancé doit être évalué comme un risque moyen à élevé par l'International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Évalué par l'investigateur comme susceptible de bénéficier du traitement médicamenteux à l'étude Patient présentant une progression de la maladie à partir d'au moins un traitement systémique antérieur ou qui est intolérant au traitement standard actuel tel que déterminé par l'investigateur.

c) Autre cohorte de tumeurs solides avancées : patient avec d'autres tumeurs solides avancées qui ne se prêtent pas à un traitement radical ou une rechute/métastase diagnostiquée histopathologique et/ou cytologique selon le type de tumeur qui répond bien pendant la phase d'escalade de dose.

4. Escalade accélérée : maladie évaluable selon RECIST v1.1 pour les tumeurs solides ; L'évaluation radiographique de la maladie au départ peut être effectuée jusqu'à 28 jours avant la première dose.

5. Cohorte d'escalade de dose 3+3 et d'expansion de dose : au moins une lésion tumorale mesurable selon les critères RECIST v1.1 définie comme ayant au moins une dimension avec une taille minimale de 10 mm dans le diamètre le plus long par tomodensitométrie ou IRM pour les non - lésions ganglionnaires ou ≥15 mm en petit axe pour les lésions ganglionnaires. L'évaluation radiographique de la maladie au départ peut être effectuée jusqu'à 28 jours avant la première dose.

6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Espérance de vie ≥3 mois.

8. Fonction hépatique adéquate attestée par le respect de toutes les exigences suivantes :

1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
2. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; AST ou ALT ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes.

9. Créatinine sérique (Scr) < 1,5 × LSN et clairance de la créatinine calculée (CrCL) > 40 mL/min (équation de Cockroft-Gault).

10. Fonction hématologique définie comme :

1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL sans facteur de croissance dans les 2 semaines précédant la première dose de HB0025.
2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion ni érythropoïétine dans les 2 semaines précédant la première dose de HB0025.
3. Numération plaquettaire ≥ 75 000/µL sans transfusion ni thrombopoïétine humaine recombinante dans les 2 semaines précédant la première dose de HB0025.

11. Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,6 (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant). Les sujets sous anticoagulation orale à dose complète doivent recevoir une dose stable (durée minimale de 14 jours). S'il reçoit de la warfarine, le sujet doit avoir un INR ≤ 3,0 et aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude). Les sujets sous héparine de bas poids moléculaire seront autorisés. - Les sujets ne doivent avoir aucun saignement actif ou saignement cliniquement significatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

12. Récupération, jusqu'au grade 0-1, des événements indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie sensorielle < grade 2, de la lymphopénie et des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

13. Tous les patients devront fournir (si disponible) des blocs de paraffine archivés ou au moins 10 lames non colorées avant l'entrée dans l'étude. Les patients qui ne disposent pas de tissus d'archives disponibles seront invités (facultatif) à fournir des tissus frais provenant d'une biopsie au trocart ou à l'emporte-pièce.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits :

1. métastases symptomatiques du système nerveux central ; les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC qui sont radiologiquement et neurologiquement stables > 4 semaines après le traitement dirigé vers le SNC, et qui reçoivent une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes équivalant à < 10 mg de prednisone/jour pendant au moins 2 semaines avant le traitement de l'étude sont éligibles pour entrée aux études.
2. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique < 2 ans avant le dépistage, sauf hypothyroïdie, vitiligo, maladie de Grave, maladie de Hashimoto ou diabète de type I. Les patients souffrant d'asthme ou d'atopie infantile qui n'ont pas été actifs au cours des 2 années précédant le dépistage de l'étude sont éligibles.
3. Antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) de grade 3-4 ou d'EIi nécessitant l'arrêt de traitements antérieurs (à l'exception de l'endocrinopathie de grade 3 qui est gérée par un traitement hormonal substitutif).
4. Utilisation de corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente à > 10 mg/jour de prednisone ou d'un autre agent immunosuppresseur < 2 semaines avant le dépistage ; l'utilisation de corticostéroïdes topiques, intraoculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés (l'absorption systémique est faible) sera autorisée pour prévenir (par exemple, allergie aux agents de contraste) ou traiter une affection non auto-immune (par exemple, hypersensibilité retardée causée par l'exposition à des allergènes).
5. Accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde (IM), angor instable ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) < 6 mois avant le début de l'étude ; intervalle QT ECG moyen corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 millisecondes (ms) (hommes) ou > 480 ms (femmes) obtenu à partir de trois ECG ; arythmie non contrôlée < 3 mois avant l'entrée dans l'étude. Les patients présentant des arythmies à fréquence contrôlée peuvent être éligibles à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
6. Diabète sucré non contrôlé avec hémoglobine A1c > 8 %.
7. Sujets ayant déjà reçu un traitement simultané avec un inhibiteur de la voie PD-1 et un inhibiteur de la macromolécule VEGF (Bevacizumab, Ramucirumab, etc.).
8. Traitement anticancéreux ou radiothérapie < 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) avant l'entrée dans l'étude ; la radiothérapie palliative sur une seule zone < 2 semaines avant le dépistage de l'étude est autorisée. Les lésions mesurables ne peuvent pas être préalablement irradiées à moins qu'elles n'aient démontré une croissance après radiothérapie (RT).
9. Antécédents de greffe de cellules souches, de moelle osseuse ou d'organe solide.
10. Malignité concomitante < 5 ans avant l'entrée, autre qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un carcinome épidermoïde localisé de la peau, un carcinome basocellulaire, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ du sein ou un carcinome urothélial < T1. Les patients atteints d'un cancer de la prostate sous surveillance active sont éligibles.
11. L'une des infections suivantes. 1) Infection active nécessitant un traitement intraveineux < 2 semaines avant le dépistage. 2) Tuberculose active (via les antécédents médicaux). 3) Test positif pour les anticorps anti-VIH lors du dépistage. 4) Hépatite active B ou C. Les porteurs du VHB sans maladie active (titre ADN VHB < 1000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou guéris de l'hépatite C (test ARN VHC négatif) peuvent être inscrits.
12. Chirurgie majeure < 4 semaines ou chirurgie mineure < 2 semaines avant le dépistage ; la plaie doit être complètement cicatrisée.
13. Antécédents de réactions allergiques graves, réaction allergique de grade 3-4 au traitement avec un autre anticorps monoclonal, ou allergie connue aux médicaments protéiques ou aux protéines recombinantes ou aux excipients dans la formulation du médicament HB0025.
14. Vaccins à virus vivants < 30 jours avant le dépistage.
15. Femelles gestantes ou allaitantes.
16. Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
17. Toute autre condition médicale sous-jacente grave (par ex. ulcère gastrique actif, convulsions incontrôlées, incidents vasculaires cérébraux, saignements gastro-intestinaux, signes et symptômes graves de troubles de la coagulation et de la coagulation, affections cardiaques), ou état psychiatrique, psychologique, familial ou géographique qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le la stadification, le traitement et le suivi planifiés, affectent l'observance du patient ou exposent le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
18. Femmes en âge de procréer qui ne consentent pas à utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant le traitement et pendant 90 jours supplémentaires après la dernière administration de HB0025.
19. Hommes avec un partenaire en âge de procréer qui ne consentent pas à utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant le traitement et pendant 90 jours supplémentaires après la dernière administration de HB0025.

1) Méthode unique i) Dispositif intra-utérin (DIU) ii) Vasectomie du partenaire masculin d'un sujet féminin iii) Tige contraceptive implantée dans la peau 2) Méthode combinée (nécessite l'utilisation de deux des éléments suivants) i) Diaphragme avec spermicide (ne peut pas être utilisé en conjonction avec cape cervicale/spermicide) ii) Cape cervicale avec spermicide (femmes nullipares uniquement) iii) Éponge contraceptive (femmes nullipares uniquement) iv) Préservatif masculin ou préservatif féminin (ne peuvent pas être utilisés ensemble) v) Contraceptif hormonal : pilule contraceptive orale ( pilule oestrogène/progestative ou pilule progestative), timbre cutané contraceptif, anneau contraceptif vaginal ou injection sous-cutanée de contraceptif.

20. Résultat positif au test COVID-19 qRT-PCR et/ou sérologie lors du dépistage ; 21. - Sujets ayant des antécédents de thrombose artérielle ou veineuse profonde dans les 3 mois précédant l'inscription, ou patients présentant des signes ou des antécédents de tendance hémorragique dans les 2 mois précédant l'inscription, quelle que soit la gravité.

22. Dyspnée sévère ou dysfonctionnement pulmonaire ou besoin d'une inhalation continue d'oxygène de soutien.

23. Plaie cutanée, site chirurgical, site de plaie, ulcère muqueux ou fracture non complètement cicatrisée ; 24. Affections pouvant provoquer des saignements gastro-intestinaux ou une perforation (telles que l'ulcère duodénal, l'obstruction intestinale, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la gastrectomie à grande échelle, etc.); les patients ayant des antécédents de perforation intestinale et de fistule intestinale mais non guéris après un traitement chirurgical ; varices oesophagiennes et gastriques.

25. Les sujets ont reçu un traitement par modulateurs immunitaires, y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine et le tacrolimus, dans les 2 semaines précédant l'inscription.

26. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi. 27. Patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse (sauf facteur de radiothérapie ; ces patients doivent être discutés avec le moniteur médical avant l'inscription.

28. Les sujets qui, de l'avis de l'enquêteur, ne sont pas aptes à participer à cet essai.

29. Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement standard (pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg).

30. Les patients avec > 2+ protéines sur la bandelette urinaire doivent avoir une collecte d'urine de 24 heures ; Les patients avec ≥ 2 g de protéines dans les urines lors d'un prélèvement sur 24 heures ne sont pas éligibles pour participer à l'étude.