Eine Studie zur Injektion von HB0025 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Bereit und in der Lage, vor allen studienbezogenen Verfahren eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben und bereit und in der Lage ist, alle Studienverfahren einzuhalten.
3. 1) Dosissteigerungsphase: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumor, die alle Standardtherapien erhalten haben oder diese nicht vertragen haben, von denen angenommen wird, dass sie einen klinischen Nutzen bringen. Zu diesen soliden Tumoren zählen unter anderem das hepatozelluläre Karzinom (HCC), das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das Nierenkarzinom (RCC), das Endometriumkarzinom usw.

2) Dosiserweiterungsphase:

a) Fortgeschrittene HCC-Kohorte:

i) Inoperables HCC mit bestätigter Diagnose durch Histologie/Zytologie oder klinische Kriterien.

ii) vom Prüfarzt als wahrscheinlich von der medikamentösen Studientherapie profitierend eingeschätzt wird; und sollte mindestens ein vorheriges systemisches Therapieschema durchlaufen haben, das Sorafenib, Lenvatinib, Donafenib, systematische Chemotherapie usw. umfassen kann, aber nicht darauf beschränkt ist.

iii)Child-Pugh-Klassifizierung mit einer Punktzahl ≤ 6 Punkte. (Siehe Anhang 13.6 für Kriterien) VI) Der HBsAg-Test ist negativ. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Viruslast < 500 IU/ml aufweisen und eine unterdrückende Therapie erhalten (gemäß den örtlichen Vorschriften). Standardbehandlung) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und für die Dauer der Studie.

b) Kohorte mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Kohorte mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom:

i) Histopathologische und/oder zytologische Diagnose von Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenkarzinom oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die für eine radikale Behandlung nicht geeignet sind oder an einer rezidivierten/metastasierenden Erkrankung leiden; Das fortgeschrittene klarzellige Nierenkarzinom sollte von der International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC) als mittleres bis hohes Risiko eingestuft werden.

ii) Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es wahrscheinlich, dass er von der medikamentösen Studientherapie profitieren wird. Patient mit Krankheitsprogression nach mindestens einer früheren systemischen Behandlung oder bei Unverträglichkeit gegenüber der vom Prüfarzt festgelegten aktuellen Standardbehandlung.

c) Kohorte anderer fortgeschrittener solider Tumoren: Patient mit anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nicht für eine radikale Therapie oder einen Rückfall/eine Metastasierung geeignet sind, diagnostiziert histopathologisch und/oder zytologisch entsprechend der Art des Tumors, der während der Dosissteigerungsphase gut anspricht.

4. Beschleunigte Eskalation: Auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 für solide Tumoren; Eine radiologische Beurteilung der Erkrankung zu Studienbeginn kann bis zu 28 Tage vor der ersten Dosis durchgeführt werden.

5. 3+3 Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungskohorte: Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß den RECIST-Kriterien v1.1, definiert als mindestens eine Dimension mit einer Mindestgröße von 10 mm im längsten Durchmesser durch CT- oder MRT-Scan für nicht -Knotenläsionen oder ≥15 mm in der kurzen Achse bei Knotenläsionen. Eine radiologische Beurteilung der Erkrankung zu Studienbeginn kann bis zu 28 Tage vor der ersten Dosis durchgeführt werden.

6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Lebenserwartung ≥3 Monate.

8. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch die Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
2. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; AST oder ALT ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.

9. Serumkreatinin (Scr) < 1,5 × ULN und berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gault-Gleichung).

10. Hämatologische Funktion definiert als:

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µL ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von HB0025.
2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion oder Erythropoietin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von HB0025.
3. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL ohne Transfusion oder rekombinantes menschliches Thrombopoietin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von HB0025.

11. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,6 (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Personen, die eine orale Antikoagulation in voller Dosis erhalten, müssen eine stabile Dosis erhalten (Mindestdauer 14 Tage). Wenn der Proband Warfarin erhält, muss er einen INR ≤ 3,0 und keine aktive Blutung haben (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments). Probanden, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht einnehmen, sind zugelassen. Die Probanden dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine aktive Blutung oder klinisch signifikante Blutung haben.

12. Erholung bis Grad 0-1 von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie < Grad 2, Lymphopenie und Endokrinopathien, die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

13. Alle Patienten müssen vor Studienbeginn (falls verfügbar) archivierte Paraffinblöcke oder mindestens 10 ungefärbte Objektträger bereitstellen. Patienten, denen kein Archivgewebe zur Verfügung steht, werden (optional) gebeten, frisches Gewebe aus einer Kernnadel- oder Stanzbiopsie bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht aufgenommen werden:

1. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems; Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die > 4 Wochen nach der auf das ZNS gerichteten Therapie radiologisch und neurologisch stabil sind und vor der Studienbehandlung mindestens 2 Wochen lang eine stabile oder abnehmende Dosis an Kortikosteroiden entsprechend < 10 mg Prednison/Tag erhalten, sind berechtigt Studieneinstieg.
2. Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die < 2 Jahre vor dem Screening eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von Hypothyreose, Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit oder Typ-I-Diabetes. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Asthma oder Atopie im Kindesalter, die in den 2 Jahren vor dem Studienscreening nicht aktiv waren.
3. Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) Grad 3–4 oder irAEs, die den Abbruch früherer Therapien erfordern (mit Ausnahme von Endokrinopathie Grad 3, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird).
4. Verwendung systemischer Kortikosteroide in einer Dosis, die > 10 mg/Tag Prednison oder einem anderen Immunsuppressivum entspricht < 2 Wochen vor dem Screening; Die Verwendung von topischen, intraokularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden (die systemische Absorption ist gering) ist zur Vorbeugung (z. B. einer Allergie gegen Kontrastmittel) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit durch Allergenexposition).
5. Zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorischer ischämischer Anfall (TIA), Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) < 6 Monate nach Studieneintritt; mittleres EKG-QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 470 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 480 ms (Frauen), ermittelt aus drei EKGs; unkontrollierte Arrhythmie < 3 Monate nach Studieneintritt. Patienten mit frequenzkontrollierten Arrhythmien können nach Ermessen des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie infrage kommen.
6. Unkontrollierter Diabetes mellitus mit Hämoglobin A1c > 8 %.
7. Probanden, die zuvor eine gleichzeitige Therapie mit einem PD-1-Signalweg-Inhibitor und einem makromolekularen VEGF-Inhibitor (Bevacizumab, Ramucirumab usw.) erhalten haben.
8. Krebstherapie oder Bestrahlung < 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Studienbeginn; Eine palliative Strahlentherapie eines einzelnen Bereichs < 2 Wochen vor dem Studienscreening ist zulässig. Messbare Läsionen können nicht vorher bestrahlt werden, es sei denn, sie haben nach einer Strahlentherapie (RT) ein Wachstum gezeigt.
9. Vorherige Stammzellen-, Knochenmarks- oder Organtransplantation.
10. Gleichzeitige Malignität < 5 Jahre vor der Einreise, außer ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Karzinom in situ der Brust oder < T1 Urothelkarzinom. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Prostatakrebs, der unter aktiver Überwachung steht.
11. Eine der folgenden Infektionen. 1) Aktive Infektion, die eine intravenöse Therapie < 2 Wochen vor dem Screening erfordert. 2) Aktive Tuberkulose (über die Krankengeschichte). 3) Positiver Test auf HIV-Antikörper beim Screening. 4) Aktive Hepatitis B oder C. HBV-Träger ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer < 1000 cps/ml oder 200 IU/ml) oder geheilte Hepatitis C (negativer HCV-RNA-Test) können eingeschrieben werden.
12. Größere Operation < 4 Wochen oder kleinere Operation < 2 Wochen vor dem Screening; Die Wunde muss vollständig verheilt sein.
13. Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, allergische Reaktion vom Grad 3–4 auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe in der Arzneimittelformulierung HB0025.
14. Lebendvirusimpfstoffe < 30 Tage vor dem Screening.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Alle Prüfpräparate oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
17. Jede andere schwerwiegende Grunderkrankung (z. B. aktives Magengeschwür, unkontrollierte Anfälle, zerebrovaskuläre Vorfälle, Magen-Darm-Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome von Gerinnungs- und Gerinnungsstörungen, Herzerkrankungen) oder psychiatrische, psychologische, familiäre Umstände oder geografische Lage, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Erkrankung beeinträchtigen können geplantes Stadieneinteilung, Behandlung und Nachsorge beeinträchtigen die Compliance des Patienten oder setzen den Patienten einem hohen Risiko behandlungsbedingter Komplikationen aus.
18. Frauen im gebärfähigen Alter, die der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden während der Behandlung und für weitere 90 Tage nach der letzten Verabreichung von HB0025 nicht zustimmen.
19. Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, während der Behandlung und für weitere 90 Tage nach der letzten Verabreichung von HB0025 akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.

1) Einzelmethode i) Intrauterinpessar (IUP) ii) Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Person iii) in die Haut implantierter Verhütungsstab 2) Kombinationsmethode (erfordert die Verwendung von zwei der folgenden Methoden) i) Zwerchfell mit Spermizid (kann nicht verwendet werden). in Verbindung mit Gebärmutterhalskappe/Spermizid) ii) Gebärmutterhalskappe mit Spermizid (nur nullipare Frauen) iii) Verhütungsschwamm (nur nullipare Frauen) iv) Männerkondom oder Frauenkondom (können nicht zusammen verwendet werden) v) Hormonelles Kontrazeptivum: orale Verhütungspille ( Östrogen/Gestagen-Pille oder reine Gestagen-Pille), empfängnisverhütendes Hautpflaster, vaginaler Verhütungsring oder subkutane Verhütungsinjektion.

20. Positives COVID-19 qRT-PCR- und/oder serologisches Testergebnis während des Screenings; 21. Probanden mit einer Vorgeschichte einer arteriellen oder tiefen Venenthrombose innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Patienten mit Anzeichen oder einer Vorgeschichte einer Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung, unabhängig vom Schweregrad.

22. Schwere Dyspnoe oder Lungenfunktionsstörung oder Notwendigkeit einer kontinuierlichen unterstützenden Sauerstoffinhalation.

23. Hautwunde, Operationsstelle, Wundstelle, Schleimhautgeschwür oder Bruch nicht vollständig verheilt; 24. Erkrankungen, die gastrointestinale Blutungen oder Perforationen verursachen können (z. B. Zwölffingerdarmgeschwür, Darmverschluss, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, groß angelegte Gastrektomie usw.); Patienten mit Darmperforationen und Darmfisteln in der Vorgeschichte, die jedoch nach chirurgischer Behandlung nicht geheilt wurden; Ösophagus- und Magenvarizen.

25. Die Probanden erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung eine Behandlung mit Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ciclosporin und Tacrolimus.

26. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten. 27. Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine nichtinfektiöse Pneumonitis aufgetreten ist (mit Ausnahme des Faktors Strahlentherapie; solche Patienten sollten vor der Einschreibung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

28. Probanden, die nach Einschätzung des Ermittlers nicht zur Teilnahme an diesem Prozess geeignet sind.

29. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz Standardbehandlung (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg).

30. Bei Patienten mit einem Proteingehalt von > 2+ im Urinteststreifen sollte rund um die Uhr Urin gesammelt werden; Patienten mit ≥ 2 g Protein im Urin bei der 24-Stunden-Sammlung sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.