En studie av injektion HB0025 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna. Ålder ≥ 18 år.
2. Villig och kan ge undertecknat och daterat informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer och villig och kapabel att följa alla studieprocedurer.
3. 1) Dosökningsfas: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad malign solid tumör som har fått eller varit intoleranta mot alla standardterapier som anses ge klinisk nytta. Dessa solida tumörer inkluderar men är inte begränsade till hepatocellulärt karcinom (HCC), icke-småcellig lungcancer (NSCLC), njurkarcinom (RCC), endometriekarcinom, etc.

2) Dosexpansionsfas:

a) Avancerad HCC-kohort:

i) Inoperabel HCC med diagnos bekräftad av histologi/cytologi eller kliniska kriterier.

ii) Bedöms av utredaren som sannolikt att dra nytta av studiens läkemedelsbehandling; och bör ha fortskridit med minst en tidigare systemisk behandlingsregim som kan innefatta men inte begränsat till sorafenib, lenvatinib, donafenib, systematisk kemoterapi, etc.

iii)Child-Pugh Klassificering med poäng ≤ 6 poäng.(Se Bilaga 13.6 för kriterier VI)HBsAg-testet är negativt.Patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV)-infektion måste ha en virusmängd < 500 IE/ml inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och vara på suppressiv terapi (per lokal standardvård) i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och under studiens längd.

b) Avancerad njurcellskarcinomkohort och avancerad endometrialkarcinomkohort:

i) Histopatologisk och/eller cytologisk diagnos av patienter med avancerat klarcelligt njurkarcinom, avancerat endometriekarcinom, som inte är lämpliga för radikal behandling eller som har återfall/metastaserande sjukdom; Avancerat klarcelligt njurkarcinom bör bedömas som medelhög risk av International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Bedöms av utredaren som sannolikt att dra nytta av studieläkemedelsterapin Patient med sjukdomsprogression från minst en tidigare systemisk behandling eller som är intolerant mot den nuvarande standardbehandlingen enligt utredarens bedömning.

c) Annan avancerad solid tumörkohort: Patient med andra avancerade solida tumörer som inte är lämpliga för radikal terapi eller skov/metastasering diagnostiserats histopatologiskt och/eller cytologiskt beroende på vilken typ av tumör som svarar bra under dosökningsfasen.

4. Accelererad eskalering: Evaluerbar sjukdom per RECIST v1.1 för solida tumörer; Radiografisk sjukdomsbedömning vid baslinjen kan utföras upp till 28 dagar före den första dosen.

5. 3+3 dosökning och dosexpansionskohort: Minst en mätbar tumörskada enligt RECIST-kriterier v1.1 definierad som att ha minst en dimension med en minsta storlek på 10 mm i den längsta diametern genom CT- eller MRI-skanning för icke -nodal lesioner eller ≥15 mm i kort axel för nodal lesioner. Radiografisk sjukdomsbedömning vid baslinjen kan utföras upp till 28 dagar före den första dosen.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.

7. Förväntad livslängd ≥3 månader.

8. Tillräcklig leverfunktion som bevisas genom att uppfylla alla följande krav:

1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN).
2. AST och ALT ≤ 2,5 × ULN; ASAT eller ALAT ≤ 5 × ULN om levermetastaser finns.

9. Serumkreatinin (Scr) < 1,5 × ULN och beräknat kreatininclearance (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gault-ekvationen).

10. Hematologisk funktion definierad som:

1. Absolut neutrofilantal ≥1 500/µL utan tillväxtfaktorstöd inom 2 veckor före den första dosen av HB0025.
2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan transfusion eller erytropoietin inom 2 veckor före den första dosen av HB0025.
3. Trombocytantal ≥ 75 000/µL utan transfusion eller rekombinant humant trombopoietin inom 2 veckor före den första dosen av HB0025.

11. Koagulation: International Normalized Ratio (INR)≤1,6 (såvida man inte får antikoaguleringsbehandling). Försökspersoner som får oral antikoagulation i full dos måste ha en stabil dos (minsta varaktighet 14 dagar). Om patienten får warfarin måste patienten ha en INR≤3,0 och ingen aktiv blödning (dvs ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet). Försökspersoner på lågmolekylärt heparin kommer att tillåtas. Försökspersoner får inte ha någon aktiv blödning eller kliniskt signifikant blödning inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

12. Återhämtning, till grad 0-1, från biverkningar relaterade till tidigare anticancerterapi förutom alopeci, sensorisk neuropati < grad 2, lymfopeni och endokrinopatier kontrollerade med hormonersättningsterapi.

13. Alla patienter kommer att behöva tillhandahålla (om tillgängligt) arkiverade paraffinblock eller minst 10 ofärgade objektglas innan studiestart. Patienter som inte har tillgänglig arkivvävnad kommer att uppmanas (valfritt) att tillhandahålla färsk vävnad från kärnnåls- eller stansbiopsi.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kan inte registreras:

1. Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet; patienter med asymtomatiska CNS-metastaser som är radiologiskt och neurologiskt stabila > 4 veckor efter CNS-inriktad behandling och som står på en stabil eller minskande dos av kortikosteroider motsvarande < 10 mg prednison/dag i minst 2 veckor före studiebehandlingen är berättigade till studieinträde.
2. Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kräver systemisk terapi < 2 år före screening förutom hypotyreos, vitiligo, Graves sjukdom, Hashimotos sjukdom eller typ I-diabetes. Patienter med barndomsastma eller atopi som inte har varit aktiva under de 2 åren före studiescreeningen är berättigade.
3. Historik av immunrelaterade biverkningar av grad 3-4 (irAE) eller irAE som kräver avbrytande av tidigare behandlingar, (förutom grad 3 endokrinopati som hanteras med hormonersättningsterapi).
4. Användning av systemiska kortikosteroider i en dos motsvarande > 10 mg/dag av prednison eller annat immunsuppressivt medel < 2 veckor före screening; användningen av topikala, intraokulära, intraartikulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider (systemisk absorption är låg) kommer att tillåtas för att förebygga (t.ex. allergi mot kontrastmedel) eller behandla icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighet orsakad av exponering för allergener).
5. Cerebrovaskulär olycka (CVA), Transient ischemisk attack (TIA), myokardinfarkt (MI), instabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt < 6 månader från studiestart; medel EKG QT-intervall korrigerat enligt Fridericias formel (QTcF) > 470 millisekunder (ms) (män) eller > 480 ms (kvinnor) erhållet från tre EKG; okontrollerad arytmi < 3 månader efter studiestart. Patienter med frekvenskontrollerade arytmier kan vara berättigade till studieinträde efter utredarens gottfinnande.
6. Okontrollerad diabetes mellitus med hemoglobin A1c > 8 %.
7. Försökspersoner som har fått tidigare samtidig behandling med en PD-1-väghämmare och en makromolekyl VEGF-hämmare (Bevacizumab, Ramucirumab, etc).
8. Anticancerterapi eller strålning < 5 halveringstider eller 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) före studiestart; Palliativ strålbehandling till ett enskilt område < 2 veckor före studiescreening är tillåten. Mätbara lesioner kan inte tidigare bestrålas om de inte har visat tillväxt efter strålbehandling (RT).
9. Tidigare stamcells-, benmärgs- eller solida organtransplantationer.
10. Samtidig malignitet < 5 år före inträde annat än adekvat behandlat cervixcarcinom-in-situ, lokaliserad skivepitelcancer i huden, basalcellscancer, lokaliserad prostatacancer, duktalt carcinom in situ i bröstet eller < T1 urotelcancer. Patienter med prostatacancer som är under aktiv övervakning är berättigade.
11. Någon av följande infektioner. 1) Aktiv infektion som kräver intravenös behandling < 2 veckor före screening. 2) Aktiv tuberkulos (via sjukdomshistoria). 3) Positivt test för HIV-antikropp vid screening. 4) Aktiv hepatit B eller C. HBV-bärare utan aktiv sjukdom (HBV-DNA-titer < 1000 cps/ml eller 200 IE/mL), eller botad hepatit C (negativt HCV-RNA-test) kan registreras.
12. Större operation < 4 veckor eller mindre operation < 2 veckor före screening; såret måste vara helt läkt.
13. Anamnes med allvarliga allergiska reaktioner, allergisk reaktion av grad 3-4 mot behandling med en annan monoklonal antikropp, eller känd för att vara allergisk mot proteinläkemedel eller rekombinanta proteiner eller hjälpämnen i HB0025 läkemedelsformulering.
14. Levande virusvacciner < 30 dagar före screening.
15. Gravida eller ammande kvinnor.
16. Alla prövningsmedel eller studieläkemedel från en tidigare klinisk studie inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
17. Alla andra allvarliga underliggande medicinska tillstånd (t.ex. aktivt magsår, okontrollerade anfall, cerebrovaskulära incidenter, gastrointestinala blödningar, allvarliga tecken och symtom på koagulations- och koagulationsstörningar, hjärttillstånd), eller psykiatriska, psykologiska, familjära tillstånd eller geografiska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan störa planerad stadieindelning, behandling och uppföljning, påverka patientens följsamhet eller utsätta patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
18. Kvinnor i fertil ålder som inte samtycker till att använda acceptabla preventivmedel under behandlingen och i ytterligare 90 dagar efter den senaste administreringen av HB0025.
19. Män med en partner i fertil ålder som inte samtycker till att använda acceptabla preventivmedel under behandlingen och i ytterligare 90 dagar efter den senaste administreringen av HB0025.

1) Enskild metod i) Intrauterin enhet (IUD) ii) Vasektomi av en kvinnlig försökspersons manliga partner iii) P-stav implanterad i huden 2) Kombinationsmetod (kräver användning av två av följande) i) Diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas i kombination med cervikal mössa/spermicid) ii) Cervikal mössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor) iii) Preventivsvamp (endast nulliparösa kvinnor) iv) Manlig kondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans) v) Hormonellt preventivmedel: p-piller ( östrogen/progestin-piller eller progestin-piller), preventivmedelshudplåster, vaginal preventivmedelsring eller subkutan preventivinjektion.

20. Positivt COVID-19 qRT-PCR- och/eller serologitestresultat under screening; 21. Patienter med arteriell eller djup ventrombos i anamnesen inom 3 månader före inskrivning, eller patienter med tecken på eller historia av blödningstendens inom 2 månader före inskrivning, oavsett svårighetsgrad.

22. Allvarlig dyspné eller lungdysfunktion eller behov av kontinuerlig stödjande syrgasinhalation.

23. Hudsår, operationsställe, sårställe, slemhinnesår eller fraktur som inte är helt läkt; 24. Tillstånd som kan orsaka gastrointestinal blödning eller perforation (såsom duodenalsår, tarmobstruktion, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, storskalig gastrectomy, etc.); patienter med tidigare anamnes på intestinal perforation och tarmfistel men inte botade efter kirurgisk behandling; esofagus- och magvaricer.

25. Försökspersoner fick immunmodulerande behandling, inklusive men inte begränsat till ciklosporin och takrolimus, inom 2 veckor före inskrivningen.

26. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer. 27. Patienter som har en historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit (förutom faktor för strålbehandling; sådana patienter bör diskuteras med Medical Monitor före inskrivningen.

28. Försökspersoner som enligt utredarens bedömning inte är lämpade att delta i denna rättegång.

29. Okontrollerad arteriell hypertoni trots standardbehandling (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg).

30. Patienter med > 2+ protein på urinsticka bör ha en 24-timmars urinuppsamling; Patienter med ≥ 2 g protein i urinen vid 24-timmarsuppsamling är inte kvalificerade för studieinträde.