Un estudio de inyección HB0025 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Masculino o femenino. Edad ≥ 18 años.
2. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
3. 1) Fase de escalada de dosis: Pacientes con tumor sólido maligno avanzado confirmado histológica o citológicamente que han recibido o no han tolerado todas las terapias estándar que se cree que confieren un beneficio clínico. Estos tumores sólidos incluyen, entre otros, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma renal (RCC), carcinoma endometrial, etc.

2) Fase de expansión de dosis:

a) Cohorte avanzada de HCC:

i) CHC irresecable con diagnóstico confirmado por histología/citología o criterios clínicos.

ii) Evaluado por el investigador como probable que se beneficie de la terapia farmacológica del estudio; y debe haber progresado al menos en un régimen de terapia sistémica anterior que podría incluir, entre otros, sorafenib, lenvatinib, donafenib, quimioterapia sistemática, etc.

iii) Clasificación Child-Pugh con puntuación ≤ 6 puntos. (Ver Apéndice 13.6 para los criterios) VI) La prueba de HBsAg es negativa. Los pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral < 500 UI/mL dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y estar en terapia de supresión (según las normas locales). estándar de atención) durante un mínimo de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante la duración del estudio.

b) Cohorte de Carcinoma de Células Renales Avanzado y Cohorte de Carcinoma Endometrial Avanzado:

i) Diagnóstico histopatológico y/o citológico de pacientes con carcinoma avanzado de riñón de células claras, carcinoma avanzado de endometrio, que no son aptas para tratamiento radical o presentan enfermedad recidivante/metastásica; El carcinoma renal de células claras avanzado debe ser evaluado como de riesgo medio-alto por la International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Evaluado por el investigador como probable que se beneficie del tratamiento farmacológico del estudio Paciente con progresión de la enfermedad de al menos un tratamiento sistémico anterior o que no tolera el tratamiento estándar actual según lo determine el investigador.

c) Cohorte de otros tumores sólidos avanzados: Paciente con otros tumores sólidos avanzados que no son aptos para terapia radical o recaída/metástasis diagnosticada histopatológica y/o citológicamente según el tipo de tumor que responde bien durante la fase de escalada de dosis.

4. Escalamiento acelerado: enfermedad evaluable según RECIST v1.1 para tumores sólidos; La evaluación radiográfica de la enfermedad al inicio puede realizarse hasta 28 días antes de la primera dosis.

5. Cohorte de aumento de dosis y expansión de dosis de 3+3: al menos una lesión tumoral medible según los criterios RECIST v1.1 definida como que tiene al menos una dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm en el diámetro más largo por tomografía computarizada o resonancia magnética para no -lesiones ganglionares o ≥15 mm en eje corto para lesiones ganglionares. La evaluación radiográfica de la enfermedad al inicio puede realizarse hasta 28 días antes de la primera dosis.

6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

7. Esperanza de vida ≥3 meses.

8. Función hepática adecuada evidenciada por el cumplimiento de todos los siguientes requisitos:

1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN).
2. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; AST o ALT ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas.

9. Creatinina sérica (Scr) < 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) > 40 ml/min (ecuación de Cockroft-Gault).

10. Función hematológica definida como:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL sin soporte de factor de crecimiento dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de HB0025.
2. Hemoglobina ≥ 9 g/dl sin transfusión o eritropoyetina en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de HB0025.
3. Recuento de plaquetas ≥ 75 000/µL sin transfusión o trombopoyetina humana recombinante en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de HB0025.

11. Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR)≤1.6 (a menos que reciba terapia de anticoagulación). Los sujetos que reciben anticoagulación oral a dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días). Si recibe warfarina, el sujeto debe tener un INR ≤ 3,0 y no sangrar activamente (es decir, no sangrar en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). Se permitirán sujetos tratados con heparina de bajo peso molecular. Los sujetos no deben tener sangrado activo o sangrado clínicamente significativo dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Recuperación, a Grado 0-1, de eventos adversos relacionados con la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia, neuropatía sensorial < Grado 2, linfopenia y endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal.

13 Todos los pacientes deberán proporcionar (si están disponibles) bloques de parafina archivados o al menos 10 portaobjetos sin teñir antes de ingresar al estudio. A los pacientes que no tengan tejido de archivo disponible se les pedirá (opcional) que proporcionen tejido fresco de una biopsia con aguja gruesa o sacabocados.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no pueden ser inscritos:

1. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central; Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC que estén radiológica y neurológicamente estables > 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC y estén recibiendo una dosis estable o decreciente de corticosteroides equivalente a < 10 mg de prednisona/día durante al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio son elegibles para ingreso al estudio.
2. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico < 2 años antes de la selección, excepto hipotiroidismo, vitíligo, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o diabetes tipo I. Los pacientes con asma infantil o atopia que no hayan estado activos en los 2 años anteriores a la selección del estudio son elegibles.
3. Historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de Grado 3-4 o irAE que requieran la interrupción de terapias anteriores (excepto endocrinopatía de grado 3 que se trata con terapia de reemplazo hormonal).
4. Uso de corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a > 10 mg/día de prednisona u otro agente inmunosupresor < 2 semanas antes de la selección; Se permitirá el uso de corticoides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasales o inhalados (la absorción sistémica es baja) para prevenir (p. ej., alergia a los medios de contraste) o tratar enfermedades no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos).
5. Accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) < 6 meses antes del ingreso al estudio; intervalo QT medio del ECG corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 milisegundos (ms) (hombres) o > 480 ms (mujeres) obtenido de tres ECG; arritmia no controlada < 3 meses de ingreso al estudio. Los pacientes con arritmias de frecuencia controlada pueden ser elegibles para participar en el estudio a discreción del investigador.
6. Diabetes mellitus no controlada con hemoglobina A1c > 8%.
7. Sujetos que hayan recibido terapia simultánea previa con un inhibidor de la vía PD-1 y un inhibidor de la macromolécula VEGF (Bevacizumab, Ramucirumab, etc).
8. Terapia contra el cáncer o radiación < 5 semividas o 4 semanas (lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio; Se permite la radioterapia paliativa en una sola área < 2 semanas antes de la selección del estudio. Las lesiones medibles no pueden irradiarse previamente a menos que hayan demostrado crecimiento después de la radioterapia (RT).
9. Trasplante previo de células madre, médula ósea u órgano sólido.
10. Neoplasia maligna concurrente < 5 años antes del ingreso que no sea carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células escamosas localizado, carcinoma de células basales, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama o carcinoma urotelial < T1. Los pacientes con cáncer de próstata que están bajo vigilancia activa son elegibles.
11. Cualquiera de las siguientes infecciones. 1) Infección activa que requiere tratamiento intravenoso < 2 semanas antes de la selección. 2) Tuberculosis activa (a través de la historia clínica). 3) Prueba positiva de anticuerpos contra el VIH en la selección. 4) Hepatitis B o C activa. Se pueden inscribir portadores del VHB sin enfermedad activa (título de ADN del VHB < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) o hepatitis C curada (prueba de ARN del VHC negativa).
12. Cirugía mayor < 4 semanas o cirugía menor < 2 semanas antes de la selección; la herida debe estar completamente curada.
13. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, reacción alérgica de Grado 3-4 al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal, o alergia conocida a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco HB0025.
14. Vacunas de virus vivos < 30 días antes de la selección.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
16. Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
17. Cualquier otra afección médica subyacente grave (p. úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, incidentes cerebrovasculares, hemorragia gastrointestinal, signos y síntomas graves de coagulación y trastornos de la coagulación, afecciones cardíacas), o condición psiquiátrica, psicológica, familiar o ubicación geográfica que, a juicio del Investigador, pueda interferir con la la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, afectan el cumplimiento del paciente o colocan al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
18. Mujeres en edad fértil que no den su consentimiento para usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento y durante 90 días adicionales después de la última administración de HB0025.
19. Hombres con una pareja en edad fértil que no den su consentimiento para usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento y durante 90 días adicionales después de la última administración de HB0025.

1) Método único i) Dispositivo intrauterino (DIU) ii) Vasectomía de la pareja masculina de una mujer iii) Varilla anticonceptiva implantada en la piel 2) Método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes) i) Diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida) ii) Capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas) iii) Esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas) iv) Condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos) v) Anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral ( píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea.

20. Resultado positivo de la prueba de serología y/o qRT-PCR de COVID-19 durante la selección; 21 Sujetos con antecedentes de trombosis arterial o venosa profunda en los 3 meses anteriores a la inscripción, o pacientes con evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica en los 2 meses anteriores a la inscripción, independientemente de la gravedad.

22. Disnea severa o disfunción pulmonar o necesidad de inhalación continua de oxígeno de apoyo.

23. Herida en la piel, sitio quirúrgico, sitio de la herida, úlcera de la mucosa o fractura que no cicatrizó por completo; 24 Condiciones que pueden causar sangrado o perforación gastrointestinal (como úlcera duodenal, obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastrectomía a gran escala, etc.); pacientes con historia previa de perforación intestinal y fístula intestinal pero no curados tras el tratamiento quirúrgico; várices esofágicas y gástricas.

25. Los sujetos recibieron tratamiento con inmunomoduladores, incluidos, entre otros, ciclosporina y tacrolimus, dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.

26. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento. 27 Pacientes que tienen antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (excepto el factor de radioterapia; dichos pacientes deben consultarse con el Monitor médico antes de la inscripción.

28. Sujetos que a juicio del Investigador no sean aptos para participar en este ensayo.

29. Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg).

30 Los pacientes con > 2+ proteína en la tira reactiva de orina deben tener una recolección de orina de 24 horas; Los pacientes con ≥ 2 g de proteína en la orina en la recolección de 24 horas no son elegibles para participar en el estudio.