Исследование инъекции HB0025 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина. Возраст ≥ 18 лет.
2. Желание и возможность предоставить подписанное и датированное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, а также желание и возможность соблюдать все процедуры исследования.
3. 1) Фаза увеличения дозы: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной прогрессирующей злокачественной солидной опухолью, которые получали или не переносили все стандартные методы лечения, которые, как считается, приносят клиническую пользу. Эти солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), почечную карциному (ПКР), эндометриальную карциному и т. д.

2) Фаза увеличения дозы:

а) Продвинутая когорта HCC:

i) Нерезектабельный ГЦР с диагнозом, подтвержденным гистологически/цитологически или клиническими критериями.

ii) по оценке исследователя как вероятная польза от исследуемой лекарственной терапии; и должен был пройти по крайней мере один предшествующий режим системной терапии, который может включать, помимо прочего, сорафениб, ленватиниб, донафениб, систематическую химиотерапию и т. д.

iii) Классификация Чайлд-Пью с оценкой ≤ 6 баллов. (См. Приложение 13.6 для критериев) VI) Тест на HBsAg отрицательный. Пациенты с активной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) должны иметь вирусную нагрузку < 500 МЕ/мл в течение 28 дней до начала исследуемого лечения и получать супрессивную терапию (по местным стандарт лечения) как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения и на протяжении всего исследования.

b) Когорта продвинутой почечно-клеточной карциномы и продвинутой когорты рака эндометрия:

и) гистопатологический и/или цитологический диагноз пациентов с распространенным светлоклеточным раком почки, распространенным раком эндометрия, которые не подходят для радикального лечения или имеют рецидив/метастатическое заболевание; Прогрессирующая светлоклеточная карцинома почки должна быть оценена Международным альянсом баз данных метастатической почечно-клеточной карциномы (IMDC) как средний-высокий риск.

ii) По оценке исследователя, у которых может быть польза от исследуемой лекарственной терапии. Пациенты с прогрессированием заболевания в результате как минимум одного предшествующего системного лечения или с непереносимостью текущего стандартного лечения, как это определено исследователем.

в) когорта других солидных опухолей поздних стадий: пациенты с другими солидными опухолями поздних стадий, которые не подходят для радикальной терапии, или с рецидивом/метастазированием, диагностированным гистопатологически и/или цитологически в зависимости от типа опухоли, которая хорошо реагирует в фазе повышения дозы.

4. Ускоренная эскалация: болезнь, подлежащая оценке, согласно RECIST v1.1 для солидных опухолей; Рентгенографическую оценку заболевания на исходном уровне можно проводить за 28 дней до введения первой дозы.

5. Когорта 3+3 эскалации дозы и увеличения дозы: по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1, определенное как имеющее по крайней мере одно измерение с минимальным размером 10 мм в самом длинном диаметре по данным КТ или МРТ для не -узловые поражения или ≥15 мм по короткой оси для узловых поражений. Рентгенографическую оценку заболевания на исходном уровне можно проводить за 28 дней до введения первой дозы.

6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

8. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует выполнение всех следующих требований:

1. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
2. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН; АСТ или АЛТ ≤ 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени.

9. Креатинин сыворотки (Scr) < 1,5 × ULN и расчетный клиренс креатинина (CrCL) > 40 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта).

10. Гематологическая функция определяется как:

1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл без поддержки фактора роста в течение 2 недель до первой дозы HB0025.
2. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания или эритропоэтина в течение 2 недель до первой дозы HB0025.
3. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл без переливания или рекомбинантного человеческого тромбопоэтина в течение 2 недель до первой дозы HB0025.

11. Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,6 (если не проводится антикоагулянтная терапия). Субъекты, принимающие полные дозы пероральных антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней). Если субъект получает варфарин, у субъекта должно быть МНО≤3,0 и не должно быть активного кровотечения (т. е. отсутствие кровотечения в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата). Субъекты, принимающие низкомолекулярный гепарин, будут допущены. У субъектов не должно быть активного кровотечения или клинически значимого кровотечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

12. Восстановление до степени 0-1 после нежелательных явлений, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции, сенсорной невропатии < степени 2, лимфопении и эндокринопатий, контролируемых заместительной гормональной терапией.

13. Все пациенты должны будут предоставить (при наличии) архивные парафиновые блоки или не менее 10 неокрашенных предметных стекол до включения в исследование. Пациентам, у которых нет доступных архивных тканей, будет предложено (необязательно) предоставить свежую ткань из толстоигольной или пункционной биопсии.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не могут быть зачислены:

1. Симптоматические метастазы в ЦНС; пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, рентгенологически и неврологически стабильные > 4 недель после направленной на ЦНС терапии и получающие стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов, эквивалентную < 10 мг преднизона в день, в течение как минимум 2 недель до исследуемого лечения, имеют право на вход в учебу.
2. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системной терапии менее чем за 2 года до скрининга, за исключением гипотиреоза, витилиго, болезни Грейвса, болезни Хашимото или диабета I типа. Пациенты с детской астмой или атопией, которые не проявляли активности в течение 2 лет до скрининга в рамках исследования, имеют право на участие.
3. Наличие в анамнезе нежелательных явлений, связанных с иммунной системой (irAEs) 3-4 степени или irAEs, требующих прекращения предшествующей терапии (за исключением эндокринопатии 3 степени, которая лечится заместительной гормональной терапией).
4. Применение системных кортикостероидов в дозе, эквивалентной > 10 мг/сут преднизолона или другого иммунодепрессанта, менее чем за 2 недели до скрининга; использование местных, внутриглазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов (системная абсорбция низкая) разрешено для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества) или лечения неаутоиммунных состояний (например, замедленная гиперчувствительность, вызванная воздействием аллергенов).
5. нарушения мозгового кровообращения (CVA), транзиторная ишемическая атака (ТИА), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) < 6 месяцев до начала исследования; средний интервал QT на ЭКГ, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 470 миллисекунд (мс) (мужчины) или > 480 мс (женщины), полученный по трем ЭКГ; неконтролируемая аритмия < 3 месяцев до начала исследования. Пациенты с аритмиями, контролируемыми по частоте, могут иметь право на участие в исследовании по усмотрению исследователя.
6. Неконтролируемый сахарный диабет с гемоглобином A1c > 8%.
7. Субъекты, которые ранее получали одновременную терапию ингибитором пути PD-1 и макромолекулярным ингибитором VEGF (бевацизумаб, рамуцирумаб и т. д.).
8. Противораковая терапия или облучение < 5 периодов полураспада или 4 недели (в зависимости от того, что короче) до включения в исследование; разрешена паллиативная лучевая терапия одной области менее чем за 2 недели до скрининга исследования. Поддающиеся измерению поражения нельзя предварительно облучить, если они не продемонстрировали рост после лучевой терапии (ЛТ).
9. Предшествующая трансплантация стволовых клеток, костного мозга или паренхиматозных органов.
10. Сопутствующее злокачественное новообразование менее 5 лет до поступления, кроме адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, локализованного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточной карциномы, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы или уротелиальной карциномы < T1. Пациенты с раком предстательной железы, находящиеся под активным наблюдением, имеют право на участие.
11. Любая из следующих инфекций. 1) Активная инфекция, требующая внутривенной терапии менее чем за 2 недели до скрининга. 2) Активный туберкулез (из анамнеза). 3) Положительный тест на антитела к ВИЧ при скрининге. 4) Активный гепатит B или C. Могут быть зачислены носители HBV без активного заболевания (титр ДНК HBV < 1000 имп/мл или 200 МЕ/мл) или вылеченный гепатит C (отрицательный тест на РНК HCV).
12. Обширная операция < 4 недель или малая операция < 2 недель до скрининга; рана должна полностью зажить.
13. Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, аллергическая реакция 3-4 степени на лечение другим моноклональным антителом или известная аллергия на белковые препараты или рекомбинантные белки или вспомогательные вещества в лекарственной форме HB0025.
14. Живые вирусные вакцины менее чем за 30 дней до скрининга.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
17. Любое другое серьезное основное заболевание (например, активная язва желудка, неконтролируемые судороги, нарушения мозгового кровообращения, желудочно-кишечное кровотечение, тяжелые признаки и симптомы нарушений свертывания крови и свертывания крови, сердечные заболевания) или психиатрическое, психологическое, семейное состояние или географическое положение, которые, по мнению исследователя, могут помешать запланированная стадия, лечение и последующее наблюдение влияют на соблюдение пациентом режима лечения или подвергают пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
18. Женщины детородного возраста, которые не согласны использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью во время лечения и в течение дополнительных 90 дней после последнего введения HB0025.
19. Мужчины с партнером детородного возраста, которые не согласны использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью во время лечения и в течение дополнительных 90 дней после последнего введения HB0025.

1) Одиночный метод i) Внутриматочная спираль (ВМС) ii) Вазэктомия партнера-мужчины женщины iii) Противозачаточный стержень, имплантированный в кожу 2) Комбинированный метод (требуется использование двух из следующих) i) Диафрагма со спермицидом (нельзя использовать в сочетании с цервикальным колпачком/спермицидом) ii) Шеечный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин) iii) Противозачаточная губка (только для нерожавших женщин) iv) Мужской или женский презерватив (нельзя использовать вместе) v) Гормональные контрацептивы: оральные противозачаточные таблетки ( таблетки эстрогена/прогестина или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная контрацептивная инъекция.

20. Положительный результат qRT-PCR и/или серологического теста на COVID-19 во время скрининга; 21. Субъекты с тромбозом артерий или глубоких вен в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование или пациенты с признаками или тенденцией к кровотечениям в анамнезе в течение 2 месяцев до включения в исследование, независимо от степени тяжести.

22. Тяжелая одышка или легочная дисфункция или потребность в постоянной поддерживающей ингаляции кислорода.

23. Рана на коже, место операции, место раны, язва слизистой оболочки или перелом не полностью зажили; 24. Состояния, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию (такие как язва двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, болезнь Крона, язвенный колит, обширная гастрэктомия и т. д.); пациенты с перфорацией кишечника и кишечным свищом в анамнезе, но не излеченные после оперативного лечения; варикоз пищевода и желудка.

25. Субъекты получали лечение иммуномодуляторами, включая, помимо прочего, циклоспорин и такролимус, в течение 2 недель до включения в исследование.

26. Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения. 27. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или неинфекционным пневмонитом в анамнезе (за исключением фактора лучевой терапии; такие пациенты должны быть обсуждены с медицинским монитором перед включением в исследование).

28. Субъекты, которые, по мнению Исследователя, не подходят для участия в этом испытании.

29. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартное лечение (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.).

30. У пациентов с уровнем белка > 2+ на тест-полоске моча должна собираться в течение 24 часов; Пациенты с ≥ 2 г белка в моче при 24-часовом сборе не допускаются к участию в исследовании.