En undersøgelse af injektion HB0025 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde. Alder ≥ 18 år.
2. Villig og i stand til at give underskrevet og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.
3. 1) Dosiseskaleringsfase: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden malign solid tumor, som har modtaget eller været intolerante over for alle standardbehandlinger, der menes at give klinisk fordel. Disse solide tumorer omfatter, men er ikke begrænset til, hepatocellulært karcinom (HCC), ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), nyrekarcinom (RCC), endometriekarcinom, osv.

2) Dosisudvidelsesfase:

a) Avanceret HCC-kohorte:

i) Ikke-operabelt HCC med diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller kliniske kriterier.

ii) vurderet af investigator som sandsynligt at drage fordel af undersøgelsens lægemiddelbehandling; og bør have udviklet mindst én tidligere systemisk behandlingsregime, som kunne omfatte, men ikke begrænset til, sorafenib, lenvatinib, donafenib, systematisk kemoterapi osv.

iii)Child-Pugh Klassifikation med score ≤ 6 point.(Se Bilag 13.6 for kriterier VI)HBsAg-testen er negativ.Patienter med aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have en virusbelastning < 500 IE/mL inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling og være i suppressiv terapi (pr. lokalt. standardbehandling) i mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og i løbet af undersøgelsen.

b) Avanceret nyrecellekarcinomkohorte og avanceret endometriekarcinomkohorte:

i) Histopatologisk og/eller cytologisk diagnose af patienter med fremskreden klarcellet nyrekarcinom, fremskreden endometriekarcinom, som ikke er egnet til radikal behandling eller har recidiverende/metastatisk sygdom; Avanceret klarcellet nyrecarcinom bør vurderes som middel-høj risiko af International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Vurderet af investigator som sandsynligt at drage fordel af undersøgelsens lægemiddelbehandling Patient med sygdomsprogression fra mindst én tidligere systemisk behandling, eller som er intolerant over for den nuværende standardbehandling som bestemt af investigator.

c) Anden fremskreden solid tumor kohorte: Patient med andre fremskredne solide tumorer, som ikke er egnede til radikal terapi eller recidiv/metastase diagnosticeret histopatologisk og/eller cytologisk i henhold til den type tumor, der reagerer godt under dosiseskaleringsfasen.

4. Accelereret eskalering: Evaluerbar sygdom pr. RECIST v1.1 for solide tumorer; Radiografisk sygdomsvurdering ved baseline kan udføres op til 28 dage før den første dosis.

5. 3+3 dosiseskalering og dosisudvidelseskohorte: Mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST-kriterier v1.1 defineret som at have mindst én dimension med en minimumsstørrelse på 10 mm i den længste diameter ved CT- eller MR-scanning for ikke -nodale læsioner eller ≥15 mm i kort akse for nodale læsioner. Radiografisk sygdomsvurdering ved baseline kan udføres op til 28 dage før den første dosis.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.

7. Forventet levetid ≥3 måneder.

8. Tilstrækkelig leverfunktion som dokumenteret ved at opfylde alle følgende krav:

1. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN).
2. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; ASAT eller ALAT ≤ 5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede.

9. Serumkreatinin (Scr) < 1,5 × ULN og beregnet kreatininclearance (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gault-ligning).

10. Hæmatologisk funktion defineret som:

1. Absolut neutrofiltal ≥1.500/µL uden vækstfaktorstøtte inden for 2 uger før den første dosis af HB0025.
2. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion eller erythropoietin inden for 2 uger før den første dosis af HB0025.
3. Blodpladetal ≥ 75.000/µL uden transfusion eller rekombinant humant trombopoietin inden for 2 uger før den første dosis af HB0025.

11. Koagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤1,6 (medmindre du modtager antikoagulationsbehandling). Forsøgspersoner på fuld dosis oral antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage). Hvis patienten får warfarin, skal forsøgspersonen have en INR≤3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet). Forsøgspersoner på lavmolekylært heparin vil være tilladt. Forsøgspersoner må ikke have nogen aktiv blødning eller klinisk signifikant blødning inden for 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet.

12. Genopretning, til grad 0-1, fra bivirkninger relateret til tidligere anticancerterapi undtagen alopeci, < grad 2 sensorisk neuropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi.

13. Alle patienter skal levere (hvis tilgængelige) arkiverede paraffinblokke eller mindst 10 ufarvede objektglas før studiestart. Patienter, der ikke har tilgængeligt arkivvæv, vil blive bedt (valgfrit) om at give frisk væv fra kerne-nål eller punchbiopsi.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke tilmeldes:

1. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet; patienter med asymptomatiske CNS-metastaser, som er radiologisk og neurologisk stabile > 4 uger efter CNS-styret behandling, og som er på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider svarende til < 10 mg prednison/dag i mindst 2 uger før undersøgelsesbehandlingen, er berettigede til studieadgang.
2. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling < 2 år før screening undtagen hypothyroidisme, vitiligo, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller type I diabetes. Patienter med astma eller atopi i barndommen, som ikke har været aktive i de 2 år forud for undersøgelsesscreeningen, er berettigede.
3. Anamnese med grad 3-4 immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) eller irAE'er, der kræver seponering af tidligere behandlinger (undtagen grad 3 endokrinopati, som behandles med hormonsubstitutionsterapi).
4. Anvendelse af systemiske kortikosteroider i en dosis svarende til > 10 mg/dag af prednison eller andet immunsuppressivt middel < 2 uger før screening; brugen af ​​topiske, intraokulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider (systemisk absorption er lav) vil være tilladt for at forebygge (f.eks. allergi over for kontrastmidler) eller behandle ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhed forårsaget af eksponering for allergener).
5. Cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt (MI), ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt < 6 måneder efter undersøgelsesstart; gennemsnitligt EKG QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel (QTcF) > 470 millisekunder (ms) (mænd) eller > 480 ms (hun) opnået fra tre EKG'er; ukontrolleret arytmi < 3 måneder efter studiestart. Patienter med hastighedskontrollerede arytmier kan være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter investigatorens skøn.
6. Ukontrolleret diabetes mellitus med hæmoglobin A1c > 8 %.
7. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget samtidig behandling med en PD-1 pathway-hæmmer og en makromolekyle VEGF-hæmmer (Bevacizumab, Ramucirumab, etc.).
8. Anticancerterapi eller stråling < 5 halveringstider eller 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før studiestart; Palliativ strålebehandling til et enkelt område < 2 uger før studiescreening er tilladt. Målbare læsioner kan ikke tidligere bestråles, medmindre de har påvist vækst efter strålebehandling (RT).
9. Tidligere stamcelle-, knoglemarvs- eller fast organtransplantation.
10. Samtidig malignitet < 5 år før indtræden andet end tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom-in-situ, lokaliseret pladecellekræft i huden, basalcellecarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ i brystet eller < T1 urotelcarcinom. Patienter med prostatacancer, der er under aktiv overvågning, er berettigede.
11. Enhver af følgende infektioner. 1) Aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling < 2 uger før screening. 2) Aktiv tuberkulose (via sygehistorie). 3) Positiv test for HIV-antistof ved screening. 4) Aktiv hepatitis B eller C. HBV-bærere uden aktiv sygdom (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL), eller helbredt hepatitis C (negativ HCV RNA-test) kan tilmeldes.
12. Større operation < 4 uger eller mindre operation < 2 uger før screening; såret skal være helt helet.
13. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, grad 3-4 allergisk reaktion på behandling med et andet monoklonalt antistof eller kendt for at være allergisk over for proteinlægemidler eller rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i HB0025 lægemiddelformulering.
14. Levende virusvacciner < 30 dage før screening.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. Ethvert forsøgsmiddel eller undersøgelseslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
17. Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand (f. aktivt mavesår, ukontrollerede anfald, cerebrovaskulære hændelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulations- og koagulationsforstyrrelser, hjertesygdomme) eller psykiatrisk, psykologisk, familiær tilstand eller geografisk placering, der efter investigatorens vurdering kan interferere med planlagt iscenesættelse, behandling og opfølgning, påvirke patientens compliance eller placere patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
18. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke giver samtykke til at bruge acceptable præventionsmetoder under behandlingen og i yderligere 90 dage efter den sidste administration af HB0025.
19. Mænd med en partner i den fødedygtige alder, som ikke giver samtykke til at bruge acceptable præventionsmetoder under behandlingen og i yderligere 90 dage efter den sidste administration af HB0025.

1) Enkelt metode i) Intrauterin enhed (IUD) ii) Vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner iii) P-stav implanteret i huden 2) Kombinationsmetode (kræver brug af to af følgende) i) Membran med sæddræbende middel (kan ikke bruges) i forbindelse med cervikal hætte/spermicid) ii) Cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder) iii) Præventionssvamp (kun nulliparøse kvinder) iv) Mandligt kondom eller kvindekondom (kan ikke bruges sammen) v) Hormonel præventionsmiddel: p-pille ( østrogen/progestin pille eller progestin kun pille), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan svangerskabsforebyggende injektion.

20. Positivt COVID-19 qRT-PCR- og/eller serologisk testresultat under screening; 21. Forsøgspersoner med en anamnese med arteriel eller dyb venetrombose inden for 3 måneder før optagelse, eller patienter med tegn på eller historie med blødningstendens inden for 2 måneder før optagelse, uanset sværhedsgrad.

22. Alvorlig dyspnø eller pulmonal dysfunktion eller behov for kontinuerlig understøttende iltindånding.

23. Hudsår, operationssted, sårsted, slimhindesår eller fraktur ikke fuldstændig helet; 24. Tilstande, der kan forårsage gastrointestinal blødning eller perforation (såsom duodenalsår, intestinal obstruktion, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, storskala gastrektomi osv.); patienter med tidligere tarmperforering og tarmfistel, men ikke helbredt efter kirurgisk behandling; esophageal og gastriske varicer.

25. Forsøgspersoner modtog immunmodulatorbehandling, inklusive men ikke begrænset til cyclosporin og tacrolimus, inden for 2 uger før indskrivning.

26. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer. 27. Patienter, som har haft interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs lungebetændelse (undtagen strålebehandlingsfaktor; sådanne patienter bør diskuteres med lægemonitoren før tilmelding.

28. Forsøgspersoner, som efter efterforskerens vurdering ikke er egnede til at deltage i denne retssag.

29. Ukontrolleret arteriel hypertension trods standardbehandling (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg).

30. Patienter med > 2+ protein på urinpind bør have en 24-timers urinopsamling; Patienter med ≥ 2 g protein i urinen ved 24-timers opsamling er ikke berettigede til at deltage i undersøgelsen.