En studie av injeksjon HB0025 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne. Alder ≥ 18 år.
2. Villig og i stand til å gi signert og datert informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og villig og i stand til å overholde alle studieprosedyrer.
3. 1) Doseeskaleringsfase: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert malign solid tumor som har mottatt eller vært intolerante overfor alle standardbehandlinger som antas å gi klinisk fordel. Disse solide svulstene inkluderer, men er ikke begrenset til, hepatocellulært karsinom (HCC), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), nyrekarsinom (RCC), endometriekarsinom, etc.

2) Doseutvidelsesfase:

a) Avansert HCC-kohort:

i) Ikke-opererbar HCC med diagnose bekreftet av histologi/cytologi eller kliniske kriterier.

ii) Vurdert av etterforskeren som sannsynlig å ha nytte av studiemedikamentbehandlingen; og bør ha utviklet minst ett tidligere systemisk terapiregime som kan omfatte, men ikke begrenset til, sorafenib, lenvatinib, donafenib, systematisk kjemoterapi, etc.

iii)Child-Pugh-klassifisering med poengsum ≤ 6 poeng.(Se Vedlegg 13.6 for kriterier) VI)HBsAg-testen er negativ. Pasienter med aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon må ha en virusmengde < 500 IE/mL innen 28 dager før start av studiebehandling og være på suppressiv terapi (per lokale standardbehandling) i minst 14 dager før start av studiebehandlingen og for varigheten av studien.

b) Avansert nyrecellekarsinomkohort og avansert endometriekarsinomkohort:

i) Histopatologisk og/eller cytologisk diagnose av pasienter med avansert klarcellet nyrekarsinom, avansert endometriekarsinom, som ikke er egnet for radikal behandling eller har residiverende/metastatisk sykdom; Avansert klarcellet nyrekarsinom bør vurderes som middels høy risiko av International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Alliance (IMDC).

ii) Vurdert av etterforskeren som sannsynlig å ha nytte av studiemedikamentbehandlingen Pasient med sykdomsprogresjon fra minst én tidligere systemisk behandling eller som er intolerante overfor gjeldende standardbehandling som bestemt av etterforskeren.

c) Annen avansert solid svulst kohort: Pasient med andre avanserte solide svulster som ikke egner seg for radikal terapi eller tilbakefall/metastase diagnostisert histopatologisk og/eller cytologisk i henhold til type svulst som responderer godt under doseeskaleringsfasen.

4. Akselerert eskalering: Evaluerbar sykdom per RECIST v1.1 for solide svulster; Radiografisk sykdomsvurdering ved baseline kan utføres opptil 28 dager før første dose.

5. 3+3 doseeskalering og doseekspansjonskohort: Minst én målbar tumorlesjon i henhold til RECIST-kriteriene v1.1 definert som å ha minst én dimensjon med en minimumsstørrelse på 10 mm i den lengste diameteren ved CT- eller MR-skanning for ikke -nodale lesjoner eller ≥15 mm i kort akse for nodale lesjoner. Radiografisk sykdomsvurdering ved baseline kan utføres opptil 28 dager før første dose.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

7. Forventet levealder ≥3 måneder.

8. Tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert ved å oppfylle alle følgende krav:

1. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
2. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; ASAT eller ALAT ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede.

9. Serumkreatinin (Scr) < 1,5 × ULN og beregnet kreatininclearance (CrCL) > 40 ml/min (Cockroft-Gault-ligning).

10. Hematologisk funksjon definert som:

1. Absolutt nøytrofiltall ≥1500/µL uten vekstfaktorstøtte innen 2 uker før første dose av HB0025.
2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon eller erytropoietin innen 2 uker før første dose av HB0025.
3. Blodplateantall ≥ 75 000/µL uten transfusjon eller rekombinant humant trombopoietin innen 2 uker før første dose av HB0025.

11. Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR)≤1,6 (med mindre du mottar antikoagulasjonsbehandling). Personer på full dose oral antikoagulasjon må ha en stabil dose (minimum varighet 14 dager). Hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR≤3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet). Personer på lavmolekylært heparin vil bli tillatt. Pasienter må ikke ha noen aktiv blødning eller klinisk signifikant blødning innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet.

12. Gjenoppretting, til grad 0-1, fra uønskede hendelser relatert til tidligere kreftbehandling unntatt alopecia, < grad 2 sensorisk nevropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrollert med hormonsubstitusjonsterapi.

1. 3. Alle pasienter vil bli pålagt å gi (hvis tilgjengelig) arkiverte parafinblokker eller minst 10 ufargede objektglass før studiestart. Pasienter som ikke har tilgjengelig arkivvev vil bli bedt (valgfritt) om å gi friskt vev fra kjernenål eller punchbiopsi.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke registreres:

1. Symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet; Pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser som er radiologisk og nevrologisk stabile > 4 uker etter CNS-rettet behandling, og som er på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider tilsvarende < 10 mg prednison/dag i minst 2 uker før studiebehandling er kvalifisert for studieinngang.
2. Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krever systemisk terapi < 2 år før screening bortsett fra hypotyreose, vitiligo, Graves sykdom, Hashimotos sykdom eller type I diabetes. Pasienter med barneastma eller atopi som ikke har vært aktive i de 2 årene før studiescreening er kvalifisert.
3. Anamnese med grad 3-4 immunrelaterte bivirkninger (irAE) eller irAE som krever seponering av tidligere behandlinger, (unntatt grad 3 endokrinopati som behandles med hormonsubstitusjonsterapi).
4. Bruk av systemiske kortikosteroider i en dose tilsvarende > 10 mg/dag prednison eller annet immunsuppressivt middel < 2 uker før screening; bruk av topikale, intraokulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider (systemisk absorpsjon er lav) vil være tillatt for å forebygge (f.eks. allergi mot kontrastmidler) eller behandle ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhet forårsaket av eksponering for allergener).
5. Cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt (MI), ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt < 6 måneder etter studiestart; gjennomsnittlig EKG QT-intervall korrigert i henhold til Fridericias formel (QTcF) > 470 millisekunder (ms) (hanner) eller > 480 ms (kvinner) oppnådd fra tre EKG; ukontrollert arytmi < 3 måneder etter studiestart. Pasienter med frekvenskontrollerte arytmier kan være kvalifisert for studiestart etter etterforskerens skjønn.
6. Ukontrollert diabetes mellitus med hemoglobin A1c > 8 %.
7. Pasienter som har mottatt tidligere samtidig behandling med en PD-1 pathway-hemmer og en makromolekyl VEGF-hemmer (Bevacizumab, Ramucirumab, etc).
8. Antikreftbehandling eller stråling < 5 halveringstider eller 4 uker (det som er kortest) før studiestart; Palliativ strålebehandling til et enkelt område < 2 uker før studiescreening er tillatt. Målbare lesjoner kan ikke tidligere bestråles med mindre de har vist vekst etter strålebehandling (RT).
9. Tidligere stamcelle-, benmargs- eller solid organtransplantasjon.
10. Samtidig malignitet < 5 år før inntreden annet enn tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma-in-situ, lokalisert plateepitelkreft i huden, basalcellekarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ i brystet eller < T1 urotelialt karsinom. Pasienter med prostatakreft som er under aktiv overvåking er kvalifisert.
11. Enhver av følgende infeksjoner. 1) Aktiv infeksjon som krever intravenøs behandling < 2 uker før screening. 2) Aktiv tuberkulose (via sykehistorie). 3) Positiv test for HIV-antistoff ved screening. 4) Aktiv hepatitt B eller C. HBV-bærere uten aktiv sykdom (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL), eller kurert hepatitt C (negativ HCV RNA-test) kan registreres.
12. Større operasjon < 4 uker eller mindre operasjon < 2 uker før screening; såret må være fullstendig leget.
13. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner, grad 3-4 allergisk reaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff, eller kjent for å være allergisk mot proteinmedisiner eller rekombinante proteiner eller hjelpestoffer i HB0025 legemiddelformulering.
14. Levende virusvaksiner < 30 dager før screening.
15. Gravide eller ammende kvinner.
16. Eventuelle undersøkelsesmidler eller studielegemidler fra en tidligere klinisk studie innen 30 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.
17. Enhver annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand (f.eks. aktivt magesår, ukontrollerte anfall, cerebrovaskulære hendelser, gastrointestinal blødning, alvorlige tegn og symptomer på koagulasjons- og koagulasjonsforstyrrelser, hjertetilstander), eller psykiatrisk, psykologisk, familiær tilstand eller geografisk plassering som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre planlagt iscenesettelse, behandling og oppfølging, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
18. Kvinner i fertil alder som ikke samtykker til å bruke akseptable prevensjonsmetoder under behandlingen og i ytterligere 90 dager etter siste administrering av HB0025.
19. Menn med en partner i fertil alder som ikke samtykker til å bruke akseptable prevensjonsmetoder under behandlingen og i ytterligere 90 dager etter siste administrering av HB0025.

1) Enkel metode i) Intrauterin enhet (IUD) ii) Vasektomi av en kvinnelig forsøkspersons mannlige partner iii) P-stav implantert i huden 2) Kombinasjonsmetode (krever bruk av to av følgende) i) Diafragma med spermicid (kan ikke brukes) i forbindelse med cervical cap/spermicid) ii) Cervical cap med spermicid (kun nulliparøse kvinner) iii) Prevensjonssvamp (kun nulliparous kvinner) iv) Mannlig kondom eller kvinnelig kondom (kan ikke brukes sammen) v) Hormonell prevensjonsmiddel: p-piller ( østrogen/progestin pille eller progestin-bare pille), prevensjonsplaster, vaginal prevensjonsring eller subkutan prevensjonsinjeksjon.

20. Positivt COVID-19 qRT-PCR- og/eller serologitestresultat under screening; 21. Personer med en historie med arteriell eller dyp venøs trombose innen 3 måneder før innrullering, eller pasienter med tegn på eller historie med blødningstendenser innen 2 måneder før innrullering, uavhengig av alvorlighetsgrad.

22. Alvorlig dyspné eller pulmonal dysfunksjon eller behov for kontinuerlig støttende oksygeninhalasjon.

23. Hudsår, operasjonssted, sårsted, slimhinnesår eller brudd som ikke er fullstendig leget; 24. Tilstander som kan forårsake gastrointestinal blødning eller perforasjon (som duodenalsår, intestinal obstruksjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, storskala gastrektomi, etc.); pasienter med tidligere tarmperforering og tarmfistel, men ikke helbredet etter kirurgisk behandling; esophageal og gastriske varicer.

25. Personer mottok immunmodulatorbehandling, inkludert, men ikke begrenset til, ciklosporin og takrolimus, innen 2 uker før registrering.

26. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer. 27. Pasienter som har hatt interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs lungebetennelse (unntatt strålebehandlingsfaktor; slike pasienter bør diskuteres med Medical Monitor før innmelding).

28. Subjekter som etter etterforskerens vurdering ikke er egnet til å delta i denne rettssaken.

29. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for standardbehandling (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg).

30. Pasienter med > 2+ protein på urinpeilepinne bør ha en 24-timers urinsamling; Pasienter med ≥ 2 g protein i urinen ved 24-timers samling er ikke kvalifisert for studiestart.