CLL 患者的个性化多肽疫苗接种

这是 I 期患者个体化多肽疫苗接种研究，结合新型 TLR1/2 配体 XS15，在接受依鲁替尼治疗的 CLL 患者中进行，基于以下基本原理：

近年来，随着靶向治疗的发展和临床成功，CLL（成人最常见的白血病）的治疗前景发生了深刻的变化。 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼实现的疾病控制已使其被批准作为一线疗法。 然而，在大多数情况下，只能实现部分缓解，并且迄今为止，需要承担副作用和产生耐药性风险的永久伊布替尼治疗。 因此，目前的工作重点是进一步减少/消除残留的 CLL 细胞，以缩短治疗时间并实现长期缓解。 实现这一目标的一种合理且有希望的方法是基于肽的免疫疗法，它代表了一种依赖于肿瘤相关 HLA 呈递肽的特异性免疫识别的低副作用治疗。 一些肽疫苗接种研究报告了在体内免疫原性方面有希望的结果，但迄今为止缺乏广泛的临床反应。 这可能是由于迄今为止临床有效肽疫苗接种的几个未满足的先决条件，包括抗原、佐剂、组合药物和疫苗接种时间点的选择。

这里的调查人员对这些问题的处理如下：

据报道，基因表达的扭曲关系和相应基因产物的 HLA 限制性呈递需要直接方法来识别疫苗接种方法的肽靶标。 这是通过基于质谱分析的全部天然 HLA 配体（称为癌细胞的 HLA 配体组）来实现的。 近年来，研究人员基于从白血病细胞中天然存在的 HLA I 类和 II 类配体的直接分离以及随后的质谱鉴定，深入研究了 HM 中此类 TAA 的表征。 为了在基于 HLA 配体组分析的临床研究中为患者及时且经济高效地生产个性化疫苗鸡尾酒，研究人员建立了所谓的“仓库概念”，为个性化疫苗鸡尾酒的配制提供预制的高频率 TAA。 在 iVAC-XS15-CLL01 研究中使用的这种仓库概念的可行性已经被研究人员的第一个临床肽疫苗接种研究（iVAC-CLL01，NCT02802943）证明。 该仓库是基于对 CLL 细胞的全面 HLA 配体组分析和用于 iVAC-CLL01 研究的改良混合物的复合物而构建的，如上所述。 基于各个患者的个体 HLA 同种异型和 CLL 细胞的 HLA 配体组分析，从肽仓库中选择了 10 种肿瘤相关肽。 所谓的 CLL 肽鸡尾酒（药物物质）旨在通过激活 CLL 特异性 T 细胞来触发患者免疫系统的细胞部分。 一旦被激活，这些细胞可以破坏呈递相应抗原的恶性细胞。 同时应用几种 CLL 相关抗原会增加产生多克隆、广泛且同时具有高度特异性的 T 细胞反应的可能性，从而防止潜在的肿瘤逃逸机制。

除了选择最佳抗原靶标外，另一个重要的先决条件是使用能够诱导有效和持久免疫反应的合适辅助药物。 研究人员将使用新型 TLR1/2 配体（XS15，在蒂宾根开发），它 (i) 是水溶性的并且 (ii) GMP 服从，(iii) 无毒并且 (iv) 有效诱导 T 细胞特异性体内肽。

肽基免疫疗法临床疗效的另一个重要因素是与标准疗法的合理结合。 在此 iVAC-XS15-CLL01 试验中，肽疫苗接种将应用于接受依鲁替尼治疗且至少达到部分缓解的 CLL 患者。 缓解阶段，或者更好的是，MRD 阶段确保了基于肽的免疫疗法的最佳效应细胞与靶细胞比例，因为大多数肿瘤细胞被消除并且 T 细胞区室得到恢复。 值得注意的是，多项研究已证明依鲁替尼不会损害甚至可以对 T 细胞反应产生积极影响。