Vaccinazione multipeptidica personalizzata nei pazienti affetti da CLL

Questo è uno studio di fase I sulla vaccinazione multipeptidica individualizzata per paziente in combinazione con il nuovo ligando TLR1/2 XS15 in pazienti affetti da CLL in trattamento con ibrutinib e basato sul seguente razionale:

Con lo sviluppo e il successo clinico delle terapie mirate, il panorama del trattamento della CLL, che è la leucemia più comune negli adulti, ha subito profondi cambiamenti negli ultimi anni. Il controllo della malattia ottenuto da ibrutinib, un inibitore della tirosina chinasi di Brutons (BTK), ha portato alla sua approvazione come terapia di prima linea. Tuttavia, nella maggior parte dei casi si ottengono solo remissioni parziali e finora è richiesto un trattamento perpetuo con ibrutinib che comporta il rischio di effetti collaterali e lo sviluppo di resistenza ai farmaci. Pertanto, gli sforzi attuali si stanno concentrando sull'ulteriore riduzione/eliminazione delle cellule CLL residue per consentire tempi di trattamento ridotti e il raggiungimento di remissioni di lunga durata. Un approccio razionale e promettente per raggiungere questo obiettivo è l'immunoterapia a base di peptidi, che rappresenta un trattamento a basso effetto collaterale che si basa sul riconoscimento immunitario specifico dei peptidi presentati da HLA associati al tumore. Diversi studi sulla vaccinazione con peptidi hanno riportato risultati promettenti in termini di immunogenicità in vivo, ma finora mancavano ampie risposte cliniche. Ciò è probabilmente dovuto a diversi prerequisiti finora insoddisfatti per una vaccinazione clinicamente efficace con peptidi, inclusa la selezione di antigeni, adiuvanti, farmaci combinatori e tempi di vaccinazione.

Gli investigatori qui affrontano questi problemi come segue:

La relazione distorta tra l'espressione genica e la presentazione limitata da HLA del prodotto genico corrispondente richiede metodi diretti per l'identificazione del bersaglio del peptide per gli approcci di vaccinazione. Ciò si realizza mediante l'analisi basata sulla spettrometria di massa della totalità dei ligandi HLA presentati naturalmente, definiti ligandoma HLA delle cellule tumorali. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno lavorato intensamente alla caratterizzazione di tali TAA in HM sulla base dell'isolamento diretto di ligandi HLA di classe I e II naturalmente presentati da cellule leucemiche e la successiva identificazione mediante spettrometria di massa. Per consentire la produzione tempestiva ed economica di cocktail di vaccini personalizzati per i pazienti in studi clinici basati su analisi del ligandome HLA, i ricercatori hanno stabilito un cosiddetto "concetto di magazzino" che fornisce TAA altamente frequenti prefabbricati per la formulazione di cocktail di vaccini personalizzati. La fattibilità di un tale concetto di magazzino, utilizzato nello studio iVAC-XS15-CLL01, era già stata dimostrata dal primo studio clinico di vaccinazione con peptidi dello sperimentatore (iVAC-CLL01, NCT02802943). Il magazzino è stato costruito sulla base di un'analisi completa del ligandoma HLA delle cellule CLL e dei compositi di un cocktail modificato utilizzato per lo studio iVAC-CLL01 come descritto sopra. Sulla base dell'allotipo HLA individuale e di un'analisi del ligandoma HLA delle cellule CLL del rispettivo paziente, vengono selezionati 10 peptidi associati al tumore dal magazzino dei peptidi. I cosiddetti cocktail di peptidi CLL (sostanze farmaceutiche) sono progettati per attivare la parte cellulare del sistema immunitario dei pazienti mediante l'attivazione di cellule T specifiche per CLL. Una volta attivate, queste cellule possono distruggere le cellule maligne che presentano i rispettivi antigeni. L'applicazione simultanea di diversi antigeni associati alla CLL aumenta la probabilità che venga montata una risposta delle cellule T multiclonale, ampia e allo stesso tempo altamente specifica, prevenendo così potenziali meccanismi di fuga del tumore.

Oltre alla selezione di bersagli antigenici ottimali, un ulteriore importante prerequisito è l'uso di opportuni farmaci adiuvanti in grado di indurre risposte immunitarie potenti e durature. I ricercatori utilizzeranno il nuovo ligando TLR1/2 (XS15, sviluppato a Tübingen) che (i) è solubile in acqua e (ii) sensibile al GMP, (iii) non tossico e (iv) efficace nell'indurre cellule T specifiche per peptidi in vivo.

Un altro fattore importante per l'efficacia clinica dell'immunoterapia a base di peptidi è la razionale combinazione con le terapie standard. In questo studio iVAC-XS15-CLL01, la vaccinazione peptidica verrà applicata ai pazienti affetti da CLL in trattamento con ibrutinib che hanno ottenuto almeno una remissione parziale. Lo stadio di remissione o, meglio ancora, lo stadio di MRD garantisce un rapporto ottimale tra effettori e cellule bersaglio per l'immunoterapia a base di peptidi, poiché la maggior parte delle cellule tumorali viene eliminata e il compartimento delle cellule T viene recuperato. In particolare, diversi studi hanno dimostrato che ibrutinib non compromette e può persino mostrare effetti positivi sulla risposta delle cellule T.