Personalisierte Multi-Peptid-Impfung bei CLL-Patienten

Dies ist eine patientenindividuelle Multi-Peptid-Impfungsstudie der Phase I in Kombination mit dem neuartigen TLR1/2-Liganden XS15 bei CLL-Patienten unter Behandlung mit Ibrutinib und auf der folgenden Grundlage:

Mit der Entwicklung und dem klinischen Erfolg zielgerichteter Therapien hat sich die Behandlungslandschaft für CLL, die häufigste Leukämie bei Erwachsenen, in den letzten Jahren tiefgreifend verändert. Die durch Ibrutinib, einen Inhibitor der Brutons-Tyrosinkinase (BTK), erreichte Krankheitskontrolle hat zu seiner Zulassung als Erstlinientherapie geführt. In den meisten Fällen werden jedoch nur partielle Remissionen erreicht, und bisher ist eine dauerhafte Behandlung mit Ibrutinib mit dem Risiko von Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung erforderlich. Daher konzentrieren sich die aktuellen Bemühungen auf die weitere Reduktion/Eliminierung von CLL-Restzellen, um eine kürzere Behandlungszeit sowie das Erreichen lang anhaltender Remissionen zu ermöglichen. Ein rationaler und vielversprechender Ansatz, um dieses Ziel zu erreichen, ist die Peptid-basierte Immuntherapie, die eine nebenwirkungsarme Behandlung darstellt, die auf der spezifischen Immunerkennung von Tumor-assoziierten HLA-präsentierten Peptiden beruht. Mehrere Peptid-Vakzinierungsstudien haben vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die In-vivo-Immunogenität gemeldet, bisher fehlten jedoch breite klinische Reaktionen. Dies ist wahrscheinlich auf mehrere bisher unerfüllte Voraussetzungen für eine klinisch wirksame Peptidimpfung zurückzuführen, einschließlich der Auswahl von Antigenen, Adjuvantien, kombinatorischen Arzneimitteln und Impfzeitpunkten.

Die Ermittler hier behandeln diese Probleme wie folgt:

Die angeblich verzerrte Beziehung zwischen Genexpression und HLA-restringierter Präsentation des entsprechenden Genprodukts erfordert direkte Methoden zur Peptidzielidentifizierung für Impfansätze. Dies wird durch Massenspektrometrie-basierte Analyse der Gesamtheit natürlich präsentierter HLA-Liganden realisiert, die als HLA-Ligandom von Krebszellen bezeichnet werden. In den letzten Jahren haben die Forscher intensiv an der Charakterisierung solcher TAA in HM gearbeitet, basierend auf der direkten Isolierung natürlich präsentierter HLA-Klasse-I- und -II-Liganden aus Leukämiezellen und der anschließenden Identifizierung durch Massenspektrometrie. Um die zeitnahe und kostengünstige Produktion personalisierter Impfstoffcocktails für Patienten in klinischen Studien auf der Grundlage von HLA-Ligandomanalysen zu ermöglichen, haben die Forscher ein sogenanntes "Lagerkonzept" etabliert, das vorgefertigte hochfrequente TAA für die Formulierung personalisierter Impfstoffcocktails bereitstellt. Die Machbarkeit eines solchen Warehouse-Konzepts, das in der iVAC-XS15-CLL01-Studie zum Einsatz kommt, wurde bereits durch die erste klinische Peptid-Vakzinierungsstudie des Prüfarztes (iVAC-CLL01, NCT02802943) belegt. Das Lager wurde auf der Grundlage einer umfassenden HLA-Ligandomanalyse von CLL-Zellen und Verbundwerkstoffen eines modifizierten Cocktails gebaut, der für die oben beschriebene iVAC-CLL01-Studie verwendet wurde. Auf Basis des individuellen HLA-Allotyps und einer HLA-Ligandomanalyse von CLL-Zellen des jeweiligen Patienten werden 10 tumorassoziierte Peptide aus dem Peptidlager ausgewählt. Die sogenannten CLL-Peptid-Cocktails (Wirkstoff) sollen den zellulären Teil des Immunsystems der Patienten durch Aktivierung von CLL-spezifischen T-Zellen triggern. Einmal aktiviert, können diese Zellen bösartige Zellen zerstören, die die entsprechenden Antigene präsentieren. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer CLL-assoziierter Antigene erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass eine multiklonale, breite und gleichzeitig hochspezifische T-Zell-Antwort aufgebaut wird, wodurch potenzielle Tumor-Escape-Mechanismen verhindert werden.

Neben der Auswahl optimaler Antigen-Targets ist eine weitere wichtige Voraussetzung der Einsatz geeigneter adjuvanter Medikamente, die in der Lage sind, starke und lang anhaltende Immunantworten zu induzieren. Die Forscher werden den neuartigen TLR1/2-Liganden (XS15, entwickelt in Tübingen) verwenden, der (i) wasserlöslich und (ii) GMP-fähig, (iii) nicht toxisch und (iv) wirksam bei der Induktion von T-Zellen ist, die für spezifisch sind Peptide in vivo.

Ein weiterer wichtiger Faktor für die klinische Wirksamkeit der peptidbasierten Immuntherapie ist die sinnvolle Kombination mit Standardtherapien. In dieser iVAC-XS15-CLL01-Studie wird die Peptidimpfung bei CLL-Patienten unter Ibrutinib-Behandlung angewendet, die zumindest eine teilweise Remission erreicht haben. Das Remissionsstadium oder noch besser das Stadium der MRD gewährleistet ein optimales Verhältnis von Effektor zu Zielzelle für die peptidbasierte Immuntherapie, da die meisten Tumorzellen eliminiert und das T-Zell-Kompartiment wiederhergestellt wird. Insbesondere haben mehrere Studien bewiesen, dass Ibrutinib die T-Zell-Antwort nicht beeinträchtigt und sogar positive Wirkungen zeigen kann.