Персонализированная мультипептидная вакцинация у пациентов с ХЛЛ

Это индивидуализированное исследование фазы I полипептидной вакцинации пациентов в сочетании с новым лигандом TLR1/2 XS15 у пациентов с ХЛЛ, получающих лечение ибрутинибом, и основано на следующем обосновании:

С развитием и клиническим успехом таргетной терапии ландшафт лечения ХЛЛ, который является наиболее распространенным лейкозом у взрослых, в последние годы претерпел глубокие изменения. Контроль заболевания, достигнутый с помощью ибрутиниба, ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK), привел к его одобрению в качестве терапии первой линии. Однако в большинстве случаев достигаются лишь частичные ремиссии, и пока требуется постоянная терапия ибрутинибом, сопряженная с риском побочных эффектов и развития лекарственной устойчивости. Поэтому текущие усилия сосредоточены на дальнейшем уменьшении/устранении остаточных клеток ХЛЛ, чтобы сократить время лечения, а также достичь длительных ремиссий. Рациональным и многообещающим подходом для достижения этой цели является иммунотерапия на основе пептидов, которая представляет собой лечение с низким уровнем побочных эффектов, основанное на специфическом иммунном распознавании пептидов, представленных HLA-ассоциированными опухолями. Несколько исследований пептидной вакцинации показали многообещающие результаты с точки зрения иммуногенности in vivo, но до сих пор не получили широкого клинического ответа. Вероятно, это связано с несколькими до сих пор невыполненными предпосылками для клинической эффективной пептидной вакцинации, включая выбор антигенов, адъювантов, комбинаторных препаратов и моментов времени вакцинации.

Исследователи решают эти вопросы следующим образом:

Сообщается, что искаженная взаимосвязь экспрессии генов и HLA-ограниченная презентация соответствующего продукта гена требует прямых методов идентификации пептидов-мишеней для подходов к вакцинации. Это достигается с помощью масс-спектрометрического анализа всех встречающихся в природе лигандов HLA, называемых HLA-лигандомами раковых клеток. В последние годы исследователи интенсивно работали над характеристикой таких ТАА при ХМ, основанной на прямом выделении природно представленных лигандов HLA I и II классов из лейкозных клеток и последующей идентификации с помощью масс-спектрометрии. Чтобы обеспечить своевременное и экономически эффективное производство персонализированной вакцинной смеси для пациентов в клинических исследованиях на основе анализа лигандома HLA, исследователи разработали так называемую «концепцию склада», предоставляющую предварительно изготовленные высокочастые ТАА для составления персонализированных вакцинных коктейлей. Осуществимость такой концепции склада, которая используется в исследовании iVAC-XS15-CLL01, уже была доказана в первом клиническом исследовании пептидной вакцинации (iVAC-CLL01, NCT02802943). Склад был построен на основе всестороннего анализа лигандома HLA клеток CLL и композитов модифицированного коктейля, использованного для исследования iVAC-CLL01, как описано выше. На основе индивидуального аллотипа HLA и анализа лигандома HLA клеток CLL соответствующего пациента из хранилища пептидов выбирают 10 опухолеассоциированных пептидов. Так называемые пептидные коктейли ХЛЛ (лекарственные вещества) предназначены для запуска клеточного звена иммунной системы пациентов путем активации Т-клеток, специфичных для ХЛЛ. После активации эти клетки могут уничтожать злокачественные клетки, представляющие соответствующие антигены. Одновременное применение нескольких антигенов, ассоциированных с ХЛЛ, повышает вероятность развития мультиклонального, широкого и в то же время высокоспецифичного Т-клеточного ответа, тем самым предотвращая потенциальные механизмы ускользания опухоли.

Помимо выбора оптимальных антигенных мишеней, еще одной важной предпосылкой является использование подходящих адъювантных препаратов, способных индуцировать мощные и длительные иммунные ответы. Исследователи будут использовать новый лиганд TLR1/2 (XS15, разработанный в Тюбингене), который (i) растворим в воде и (ii) поддается GMP, (iii) нетоксичен и (iv) эффективен в индукции Т-клеток, специфичных для пептиды in vivo.

Еще одним важным фактором клинической эффективности иммунотерапии на основе пептидов является рациональное сочетание со стандартной терапией. В этом исследовании iVAC-XS15-CLL01 пептидная вакцинация будет применяться у пациентов с ХЛЛ, получающих лечение ибрутинибом, которые достигли по крайней мере частичной ремиссии. Стадия ремиссии или, что еще лучше, стадия МОБ обеспечивает оптимальное соотношение эффекторов и клеток-мишеней для иммунотерапии на основе пептидов, поскольку большая часть опухолевых клеток элиминируется, а Т-клеточный компартмент восстанавливается. Примечательно, что несколько исследований доказали, что ибрутиниб не ухудшает и даже может оказывать положительное влияние на ответ Т-клеток.