Gepersonaliseerde multi-peptidevaccinatie bij CLL-patiënten

Dit is een fase I patiënt-geïndividualiseerd multi-peptide vaccinatieonderzoek in combinatie met de nieuwe TLR1/2-ligand XS15 bij CLL-patiënten die worden behandeld met ibrutinib en is gebaseerd op de volgende grondgedachte:

Met de ontwikkeling en het klinische succes van gerichte therapieën heeft het behandelingslandschap voor CLL, de meest voorkomende leukemie bij volwassenen, de afgelopen jaren te maken gehad met ingrijpende veranderingen. De ziektebestrijding die wordt bereikt door ibrutinib, een remmer van de Brutons-tyrosinekinase (BTK), heeft geleid tot de goedkeuring ervan als eerstelijnstherapie. In de meeste gevallen wordt echter slechts een gedeeltelijke remissie bereikt, en tot nu toe is een voortdurende ibrutinib-behandeling met het risico op bijwerkingen en de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie vereist. Daarom richten de huidige inspanningen zich op de verdere vermindering/eliminatie van resterende CLL-cellen om een ​​kortere behandeltijd mogelijk te maken en om langdurige remissies te bereiken. Een rationele en veelbelovende benadering om dit doel te bereiken, is op peptiden gebaseerde immunotherapie, die een behandeling met lage bijwerkingen vertegenwoordigt die berust op specifieke immuunherkenning van tumor-geassocieerde HLA-gepresenteerde peptiden. Verschillende onderzoeken naar peptidevaccinatie hebben veelbelovende resultaten opgeleverd in termen van in vivo immunogeniciteit, maar tot nu toe ontbrak het aan brede klinische reacties. Dit is waarschijnlijk te wijten aan verschillende tot nu toe onvervulde voorwaarden voor klinisch effectieve peptidevaccinatie, waaronder de selectie van antigenen, adjuvantia, combinatorische geneesmiddelen en vaccinatietijdstippen.

De onderzoekers behandelen deze kwesties hier als volgt:

De naar verluidt vervormde relatie tussen genexpressie en HLA-beperkte presentatie van het overeenkomstige genproduct vereist directe methoden voor identificatie van peptidedoelwitten voor vaccinatiebenaderingen. Dit wordt gerealiseerd door op massaspectrometrie gebaseerde analyse van het geheel van natuurlijk gepresenteerde HLA-liganden, het HLA-ligandoom van kankercellen genoemd. In de afgelopen jaren hebben de onderzoekers intensief gewerkt aan de karakterisering van dergelijke TAA in HM op basis van de directe isolatie van natuurlijk gepresenteerde HLA klasse I- en II-liganden uit leukemiecellen en de daaropvolgende identificatie door middel van massaspectrometrie. Om de tijdige en kosteneffectieve productie van gepersonaliseerde vaccincocktails voor patiënten in klinische studies op basis van HLA-ligandome-analyses mogelijk te maken, hebben de onderzoekers een zogenaamd "magazijnconcept" ontwikkeld dat geprefabriceerde, zeer frequente TAA's levert voor de formulering van gepersonaliseerde vaccincocktails. De haalbaarheid van een dergelijk magazijnconcept, dat wordt gebruikt in de iVAC-XS15-CLL01-studie, werd al bewezen door de eerste klinische peptide-vaccinatiestudie van de onderzoeker (iVAC-CLL01, NCT02802943). Het magazijn is gebouwd op basis van uitgebreide HLA-ligandoomanalyse van CLL-cellen en composieten van een gemodificeerde cocktail die is gebruikt voor de iVAC-CLL01-studie zoals hierboven beschreven. Op basis van het individuele HLA-allotype en een HLA-ligandoomanalyse van CLL-cellen van de betreffende patiënt worden 10 tumor-geassocieerde peptiden geselecteerd uit het peptidemagazijn. De zogenaamde CLL-peptidecocktails (medicijnsubstantie) zijn ontworpen om het cellulaire deel van het immuunsysteem van de patiënt te activeren door activering van CLL-specifieke T-cellen. Eenmaal geactiveerd, kunnen deze cellen kwaadaardige cellen vernietigen die de respectievelijke antigenen presenteren. Het gelijktijdig toepassen van meerdere CLL-geassocieerde antigenen verhoogt de waarschijnlijkheid dat een multiklonale, brede en tegelijkertijd zeer specifieke T-celrespons wordt opgezet, waardoor potentiële tumorontsnappingsmechanismen worden voorkomen.

Naast de selectie van optimale antigeendoelen, is een andere belangrijke voorwaarde het gebruik van geschikte adjuvante geneesmiddelen die krachtige en langdurige immuunresponsen kunnen induceren. De onderzoekers zullen het nieuwe TLR1/2-ligand (XS15, ontwikkeld in Tübingen) gebruiken dat (i) in water oplosbaar is en (ii) geschikt is voor GMP, (iii) niet-toxisch is en (iv) effectief is in het induceren van T-cellen die specifiek zijn voor peptiden in vivo.

Een andere belangrijke factor voor de klinische effectiviteit van op peptiden gebaseerde immunotherapie is de rationele combinatie met standaardtherapieën. In deze iVAC-XS15-CLL01-studie zal peptidevaccinatie worden toegepast bij CLL-patiënten onder behandeling met ibrutinib die ten minste een gedeeltelijke remissie hebben bereikt. Het remissiestadium of, nog beter, het stadium van MRD zorgt voor een optimale effector-doelcelverhouding voor op peptiden gebaseerde immunotherapie, aangezien de meeste tumorcellen worden geëlimineerd en het T-celcompartiment wordt hersteld. Met name hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat ibrutinib de T-celrespons niet verslechtert en zelfs positieve effecten kan vertonen.