CLL 患者における個別化されたマルチペプチドワクチン接種

これは、イブルチニブ治療中の CLL 患者を対象に、新規 TLR1/2 リガンド XS15 と組み合わせた第 I 相患者個別化マルチペプチドワクチン接種研究であり、次の理論的根拠に基づいています。

標的療法の開発と臨床的成功により、成人で最も一般的な白血病である CLL の治療環境は、近年大きな変化に直面しています。 ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤であるイブルチニブによって達成された疾患制御は、第一選択療法としての承認につながりました。 しかし、ほとんどの場合、部分的な寛解しか得られず、これまでのところ、副作用や薬剤耐性の発生のリスクを伴う永続的なイブルチニブ治療が必要です。 したがって、現在の取り組みは、治療時間の短縮と長期にわたる寛解の達成を可能にするために、残留CLL細胞のさらなる減少/除去に焦点を当てています。 この目標を達成するための合理的で有望なアプローチは、ペプチドベースの免疫療法です。これは、腫瘍関連 HLA 提示ペプチドの特異的な免疫認識に依存する副作用の少ない治療法です。 いくつかのペプチドワクチン接種研究では、in vivo 免疫原性に関して有望な結果が報告されていますが、これまでのところ幅広い臨床反応がありませんでした。 これは、抗原、アジュバント、コンビナトリアル ドラッグ、ワクチン接種時点の選択など、臨床的に効果的なペプチド ワクチン接種のためのこれまで満たされていないいくつかの前提条件による可能性があります。

ここでの研究者は、これらの問題を次のように扱います。

報告によると、遺伝子発現と対応する遺伝子産物の HLA 制限提示の歪んだ関係には、ワクチン接種アプローチのためのペプチド標的同定のための直接的な方法が必要です。 これは、がん細胞の HLA リガンドームと呼ばれる、天然に存在する HLA リガンド全体の質量分析に基づく分析によって実現されます。 近年、研究者は、白血病細胞からの天然に存在する HLA クラス I および II リガンドの直接分離とその後の質量分析による同定に基づいて、HM におけるそのような TAA の特徴付けに集中的に取り組みました。 HLA リガンドーム解析に基づいた臨床研究において、患者向け​​のパーソナライズされたワクチン カクテルをタイムリーかつ費用対効果の高い方法で製造できるようにするために、研究者らは、パーソナライズされたワクチン カクテルの調合のために事前に製造された高頻度の TAA を提供する、いわゆる「ウェアハウス コンセプト」を確立しました。 iVAC-XS15-CLL01 研究で利用されているこのような倉庫コンセプトの実現可能性は、研究者の最初の臨床ペプチドワクチン接種研究 (iVAC-CLL01、NCT02802943) によってすでに証明されています。 倉庫は、CLL 細胞の包括的な HLA リガンドーム解析と、上記の iVAC-CLL01 研究に使用される改変カクテルの複合体に基づいて構築されています。 個々の HLA アロタイプおよびそれぞれの患者の CLL 細胞の HLA リガンドーム分析に基づいて、10 の腫瘍関連ペプチドがペプチド倉庫から選択されます。 いわゆる CLL ペプチド カクテル (原薬) は、CLL 特異的 T 細胞の活性化によって患者の免疫系の細胞部分を誘発するように設計されています。 活性化されると、これらの細胞は、それぞれの抗原を提示する悪性細胞を破壊することができます。 いくつかのCLL関連抗原を同時に適用すると、マルチクローンで広範かつ同時に非常に特異的なT細胞応答が開始される可能性が高まり、それによって潜在的な腫瘍逃避メカニズムが防止されます。

最適な抗原ターゲットの選択に加えて、さらに重要な前提条件は、強力で長期にわたる免疫応答を誘導できる適切な補助薬の使用です。 研究者は、(i) 水溶性、(ii) GMP 適合性、(iii) 非毒性、(iv) 特定の T 細胞の誘導に有効な新規 TLR1/2 リガンド (テュービンゲンで開発された XS15) を使用します。インビボでのペプチド。

ペプチドベースの免疫療法の臨床的有効性に関するもう 1 つの重要な要素は、標準的な治療法との合理的な組み合わせです。 このiVAC-XS15-CLL01試験では、少なくとも部分寛解を達成したイブルチニブ治療中のCLL患者にペプチドワクチン接種が適用されます。 寛解段階、またはさらに良いことに、MRD の段階では、ほとんどの腫瘍細胞が排除され、T 細胞コンパートメントが回復するため、ペプチドベースの免疫療法の最適なエフェクターと標的細胞の比率が保証されます。 特に、いくつかの研究では、イブルチニブが T 細胞応答を損なわず、プラスの効果を示すことさえあることが証明されています。