Személyre szabott többpeptides oltás CLL-betegeknél

Ez egy fázis I. fázisú, betegre szabott, többpeptides vakcinázási vizsgálat az új TLR1/2 ligand XS15 kombinációval ibrutinib-kezelés alatt álló CLL-betegeknél, és a következő indokláson alapul:

A célzott terápiák fejlődésével és klinikai sikerével a felnőttek leggyakoribb leukémiájának számító CLL kezelési környezete az elmúlt években mélyreható változásokon ment keresztül. Az ibrutinib, a Brutons tirozin-kináz (BTK) inhibitora által elért betegségkontroll eredményeként jóváhagyták az első vonalbeli terápiaként. A legtöbb esetben azonban csak részleges remisszió érhető el, és eddig állandó ibrutinib-kezelésre van szükség, amely magában hordozza a mellékhatások és a gyógyszerrezisztencia kialakulásának kockázatát. Ezért a jelenlegi erőfeszítések a maradék CLL-sejtek további csökkentésére/megsemmisítésére összpontosítanak, lehetővé téve a kezelési idő lerövidülését, valamint a hosszan tartó remisszió elérését. Egy racionális és ígéretes megközelítés e cél eléréséhez a peptid alapú immunterápia, amely alacsony mellékhatású kezelést jelent, amely a tumor-asszociált HLA által bemutatott peptidek specifikus immunfelismerésén alapul. Számos peptides vakcinázási vizsgálat ígéretes eredményről számolt be az in vivo immunogenitás tekintetében, de eddig hiányoztak széles körű klinikai válaszok. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy a klinikailag hatékony peptides vakcinázás számos eddig nem teljesített előfeltétele, beleértve az antigének, adjuvánsok, kombinatorikus gyógyszerek és vakcinázási időpontok kiválasztását.

Az itteni nyomozók a következőképpen kezelik ezeket a kérdéseket:

A génexpresszió és a megfelelő géntermék HLA-korlátozott bemutatásának állítólagos torzult kapcsolata közvetlen módszereket igényel a peptid célpont azonosítására a vakcinázási megközelítésekhez. Ezt a természetben prezentált HLA ligandumok teljes tömegspektrometrián alapuló elemzésével valósítják meg, amelyeket a rákos sejtek HLA ligandumának neveznek. Az elmúlt években a kutatók intenzíven dolgoztak az ilyen TAA-k HM-ben történő jellemzésén, amely a leukémiás sejtekből természetes úton előállított HLA I. és II. osztályú ligandumok közvetlen izolálásán és az ezt követő tömegspektrometriás azonosításon alapult. A klinikai vizsgálatokban részt vevő HLA ligandom elemzéseken alapuló, személyre szabott vakcina koktél időben történő és költséghatékony elkészítése érdekében a kutatók létrehoztak egy úgynevezett "raktár koncepciót", amely előregyártott, nagyon gyakori TAA-t biztosít személyre szabott vakcina koktélok készítéséhez. Egy ilyen, az iVAC-XS15-CLL01 vizsgálatban használt raktári koncepció megvalósíthatóságát a vizsgáló első klinikai peptidoltási vizsgálata (iVAC-CLL01, NCT02802943) már bizonyította. A raktár a CLL-sejtek átfogó HLA-ligandom-analízise és a fent leírt iVAC-CLL01 vizsgálathoz használt módosított koktél kompozitjai alapján épült fel. Az egyedi HLA allotípus és az adott páciens CLL-sejtjeinek HLA ligandom elemzése alapján 10 tumorasszociált peptidet választunk ki a peptidraktárból. Az úgynevezett CLL peptid koktélok (gyógyszer) célja, hogy a CLL-specifikus T-sejtek aktiválásával beindítsa a betegek immunrendszerének sejtes részét. Ha aktiválódnak, ezek a sejtek elpusztíthatják a megfelelő antigéneket bemutató rosszindulatú sejteket. Több CLL-asszociált antigén egyidejű alkalmazása megnöveli annak valószínűségét, hogy multiklonális, széles és egyben nagyon specifikus T-sejtes válasz jön létre, ezáltal megakadályozza a potenciális tumormenekülési mechanizmusokat.

Az optimális antigéncélpontok kiválasztása mellett további fontos előfeltétel a megfelelő adjuváns gyógyszerek alkalmazása, amelyek képesek erős és hosszan tartó immunválaszt kiváltani. A kutatók az új TLR1/2 ligandumot (XS15, Tübingenben fejlesztették ki), amely (i) vízoldható és (ii) GMP-elviselhető, (iii) nem toxikus és (iv) hatékonyan indukálja a T-sejteket. peptidek in vivo.

A peptid alapú immunterápia klinikai hatékonyságának másik fontos tényezője a standard terápiákkal való ésszerű kombináció. Ebben az iVAC-XS15-CLL01 vizsgálatban peptidoltást alkalmaznak az ibrutinib-kezelés alatt álló CLL-betegeknél, akik legalább részleges remissziót értek el. A remissziós stádium, vagy még jobb, az MRD stádiuma biztosítja az optimális effektor-célsejt arányt a peptid alapú immunterápia során, mivel a tumorsejtek többsége eliminálódik, és a T-sejt kompartment helyreáll. Számos tanulmány bizonyította, hogy az ibrutinib nem károsítja, sőt pozitív hatást is mutathat a T-sejtes válaszreakcióban.