Personlig tilpasset multipeptidvaksinasjon hos CLL-pasienter

Dette er en fase I pasientindividualisert multipeptidvaksinasjonsstudie i kombinasjon med den nye TLR1/2-liganden XS15 hos CLL-pasienter under ibrutinib-behandling og basert på følgende begrunnelse:

Med utviklingen og den kliniske suksessen til målrettede terapier, har behandlingslandskapet for KLL, som er den vanligste leukemien hos voksne, stått overfor dyptgripende endringer de siste årene. Sykdomskontrollen oppnådd med ibrutinib, en hemmer av Brutons tyrosinkinase (BTK), har ført til at det ble godkjent som førstelinjebehandling. Imidlertid oppnås i de fleste tilfeller kun delvis remisjon, og så langt er det nødvendig med evigvarende ibrutinib-behandling med risiko for bivirkninger og utvikling av medikamentresistens. Derfor fokuserer dagens innsats på ytterligere reduksjon/eliminering av gjenværende CLL-celler for å tillate redusert behandlingstid samt oppnå langvarige remisjoner. En rasjonell og lovende tilnærming for å oppnå dette målet er peptidbasert immunterapi, som representerer en lavbivirkningsbehandling som er avhengig av spesifikk immungjenkjenning av tumorassosierte HLA-presenterte peptider. Flere peptidvaksinasjonsstudier har rapportert lovende resultat når det gjelder in vivo immunogenisitet, men så langt manglet brede kliniske responser. Dette skyldes sannsynligvis flere hittil uoppfylte forutsetninger for klinisk effektiv peptidvaksinasjon, inkludert valg av antigener, adjuvanser, kombinatoriske legemidler og vaksinasjonstidspunkter.

Etterforskerne her behandler disse spørsmålene som følger:

Det rapporterte forvrengte forholdet mellom genuttrykk og HLA-begrenset presentasjon av det tilsvarende genproduktet krever direkte metoder for peptidmålidentifikasjon for vaksinasjonstilnærminger. Dette er realisert ved massespektrometri-basert analyse av hele naturlig presenterte HLA-ligander, kalt HLA-ligandomet til kreftceller. I de siste årene har etterforskerne jobbet intensivt med karakterisering av slik TAA i HM basert på direkte isolering av naturlig presenterte HLA klasse I og II ligander fra leukemiceller og påfølgende identifisering ved massespektrometri. For å muliggjøre rettidig og kostnadseffektiv produksjon av personlig vaksinecocktail for pasienter i kliniske studier basert på HLA-ligandomeanalyser, har etterforskerne etablert et såkalt "varehuskonsept" som gir preprodusert svært hyppig TAA for formulering av personlige vaksinecocktailer. Gjennomførbarheten av et slikt lagerkonsept, som brukes i iVAC-XS15-CLL01-studien, ble allerede bevist av etterforskerens første kliniske peptidvaksinasjonsstudie (iVAC-CLL01, NCT02802943). Lageret er bygget basert på omfattende HLA-ligandomanalyse av CLL-celler og kompositter av en modifisert cocktail brukt til iVAC-CLL01-studien som beskrevet ovenfor. På grunnlag av den individuelle HLA-allotypen og en HLA-ligandomanalyse av CLL-celler fra den respektive pasienten, velges 10 tumorassosierte peptider fra peptidlageret. De såkalte CLL-peptidcocktailene (legemiddelstoff) er designet for å trigge den cellulære delen av pasientenes immunsystem ved aktivering av KLL-spesifikke T-celler. Når de er aktivert, kan disse cellene ødelegge ondartede celler som presenterer de respektive antigenene. Påføring av flere CLL-assosierte antigener samtidig øker sannsynligheten for at en multiklonal, bred og samtidig svært spesifikk T-cellerespons er montert, og forhindrer dermed potensielle tumorunnslippingsmekanismer.

Foruten valg av optimale antigenmål, er en ytterligere viktig forutsetning bruken av egnede adjuvansmedisiner som er i stand til å indusere potente og langvarige immunresponser. Etterforskerne vil bruke den nye TLR1/2-liganden (XS15, utviklet i Tübingen) som (i) er vannløselig og (ii) GMP-tilgjengelig, (iii) ikke-toksisk og (iv) effektiv til å indusere T-celler spesifikke for peptider in vivo.

En annen viktig faktor for den kliniske effektiviteten til peptidbasert immunterapi er den rasjonelle kombinasjonen med standardbehandlinger. I denne iVAC-XS15-CLL01-studien vil peptidvaksinasjon bli brukt på KLL-pasienter under ibrutinib-behandling som har oppnådd minst en delvis remisjon. Remisjonsstadiet eller, enda bedre, MRD-stadiet sikrer et optimalt effektor-til-målcelleforhold for peptidbasert immunterapi, ettersom de fleste av tumorcellene elimineres og T-cellerommet gjenvinnes. Spesielt har flere studier vist at ibrutinib ikke svekker og til og med kan vise positive effekter på T-cellerespons.