Personlig multipeptidvaccination hos CLL-patienter

Dette er et fase I patientindividualiseret multipeptidvaccinationsstudie i kombination med den nye TLR1/2 ligand XS15 hos CLL-patienter under ibrutinib-behandling og baseret på følgende rationale:

Med udviklingen og den kliniske succes af målrettede terapier har behandlingslandskabet for CLL, som er den mest almindelige leukæmi hos voksne, stået over for dybtgående ændringer i de seneste år. Sygdomsbekæmpelsen opnået med ibrutinib, en hæmmer af Brutons tyrosinkinase (BTK), har ført til dets godkendelse som førstelinjebehandling. Men i de fleste tilfælde opnås kun delvise remissioner, og indtil videre kræves en evig ibrutinib-behandling med risiko for bivirkninger og udvikling af lægemiddelresistens. Derfor fokuserer den nuværende indsats på yderligere reduktion/eliminering af resterende CLL-celler for at give mulighed for reduceret behandlingstid samt opnåelse af langvarige remissioner. En rationel og lovende tilgang til at nå dette mål er peptidbaseret immunterapi, som repræsenterer en lavbivirkningsbehandling, der er afhængig af specifik immungenkendelse af tumorassocierede HLA præsenterede peptider. Adskillige peptidvaccinationsundersøgelser har rapporteret lovende resultater med hensyn til in vivo immunogenicitet, men hidtil manglede brede kliniske responser. Dette skyldes sandsynligvis adskillige hidtil uopfyldte forudsætninger for klinisk effektiv peptidvaccination, herunder udvælgelse af antigener, adjuvanser, kombinatoriske lægemidler og vaccinationstidspunkter.

Efterforskerne behandler her disse spørgsmål som følger:

Det angiveligt forvrængede forhold mellem genekspression og HLA-begrænset præsentation af det tilsvarende genprodukt kræver direkte metoder til peptidmålidentifikation til vaccinationstilgange. Dette realiseres ved massespektrometri-baseret analyse af helheden af ​​naturligt præsenterede HLA-ligander, kaldet HLA-ligandomet af cancerceller. I de seneste år har efterforskerne arbejdet intensivt på karakteriseringen af ​​sådan TAA i HM baseret på den direkte isolering af naturligt præsenterede HLA klasse I og II ligander fra leukæmiceller og den efterfølgende identifikation ved massespektrometri. For at muliggøre rettidig og omkostningseffektiv produktion af personlig vaccinecocktail til patienter i kliniske undersøgelser baseret på HLA-ligandomanalyser, har efterforskerne etableret et såkaldt "varehuskoncept", der giver præfabrikerede meget hyppige TAA til formulering af personlige vaccinecocktails. Gennemførligheden af ​​et sådant lagerkoncept, som bruges i iVAC-XS15-CLL01-undersøgelsen, blev allerede bevist af investigatorens første kliniske peptidvaccinationsundersøgelse (iVAC-CLL01, NCT02802943). Lageret er bygget baseret på omfattende HLA-ligandomanalyse af CLL-celler og kompositter af en modificeret cocktail, der blev brugt til iVAC-CLL01-studiet som beskrevet ovenfor. På basis af den individuelle HLA-allotype og en HLA-ligandomanalyse af CLL-celler fra den respektive patient, udvælges 10 tumorassocierede peptider fra peptidlageret. De såkaldte CLL-peptidcocktails (lægemiddelstof) er designet til at trigge den cellulære del af patienternes immunsystem ved aktivering af CLL-specifikke T-celler. Når først de er aktiveret, kan disse celler ødelægge maligne celler, der præsenterer de respektive antigener. Anvendelse af flere CLL-associerede antigener samtidigt øger sandsynligheden for, at der opstår en multiklonal, bred og samtidig meget specifik T-celle-respons, hvilket forhindrer potentielle tumorudslipsmekanismer.

Udover udvælgelsen af ​​optimale antigenmål er en yderligere vigtig forudsætning anvendelsen af ​​egnede adjuvanslægemidler, der er i stand til at inducere potente og langvarige immunresponser. Efterforskerne vil bruge den nye TLR1/2-ligand (XS15, udviklet i Tübingen), som (i) er vandopløselig og (ii) GMP-modtagelig, (iii) ikke-toksisk og (iv) effektiv til at inducere T-celler, der er specifikke for peptider in vivo.

En anden vigtig faktor for den kliniske effektivitet af peptidbaseret immunterapi er den rationelle kombination med standardterapier. I dette iVAC-XS15-CLL01-forsøg vil peptidvaccination blive anvendt på CLL-patienter under ibrutinib-behandling, som har opnået mindst en delvis remission. Remissionsstadiet eller endnu bedre stadiet af MRD sikrer et optimalt effektor-til-målcelle-forhold for peptidbaseret immunterapi, da de fleste af tumorcellerne elimineres, og T-cellerummet genvindes. Navnlig har adskillige undersøgelser vist, at ibrutinib ikke forringer og endda kan vise positive effekter på T-cellerespons.