Spersonalizowane szczepienie wielopeptydowe u pacjentów z PBL

Jest to badanie fazy I zindywidualizowanego przez pacjenta szczepienia wielopeptydowego w połączeniu z nowym ligandem TLR1/2 XS15 u pacjentów z PBL leczonych ibrutynibem i oparte na następujących przesłankach:

Wraz z rozwojem i sukcesem klinicznym terapii celowanych, krajobraz leczenia PBL, która jest najczęstszą białaczką u dorosłych, uległ w ostatnich latach głębokim zmianom. Kontrola choroby osiągnięta przez ibrutynib, inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), doprowadziła do jego zatwierdzenia jako terapii pierwszego rzutu. Jednak w większości przypadków uzyskuje się tylko częściowe remisje i jak dotąd wymagane jest stałe leczenie ibrutynibem, obarczone ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i rozwoju lekooporności. Dlatego obecne wysiłki koncentrują się na dalszej redukcji/eliminacji resztkowych komórek CLL, aby umożliwić skrócenie czasu leczenia, jak również osiągnięcie długotrwałych remisji. Racjonalnym i obiecującym podejściem do osiągnięcia tego celu jest immunoterapia oparta na peptydach, która stanowi leczenie o niskim poziomie skutków ubocznych, polegające na swoistym rozpoznawaniu immunologicznym peptydów prezentowanych przez HLA związanych z nowotworem. Kilka badań nad szczepionkami peptydowymi przyniosło obiecujące wyniki pod względem immunogenności in vivo, ale jak dotąd brakowało szerokich odpowiedzi klinicznych. Prawdopodobnie wynika to z kilku dotychczas niespełnionych warunków wstępnych skutecznych klinicznie szczepień peptydowych, w tym doboru antygenów, adiuwantów, leków kombinatorycznych i punktów czasowych szczepienia.

Badacze odnoszą się do tych kwestii w następujący sposób:

Podobno zniekształcony związek ekspresji genów i ograniczonej do HLA prezentacji odpowiedniego produktu genu wymaga bezpośrednich metod identyfikacji celu peptydowego w podejściach do szczepienia. Jest to realizowane poprzez analizę opartą na spektrometrii mas całości naturalnie prezentowanych ligandów HLA, określanych jako ligandom HLA komórek nowotworowych. W ostatnich latach badacze intensywnie pracowali nad charakterystyką takich TAA w HM w oparciu o bezpośrednią izolację naturalnie prezentowanych ligandów HLA klasy I i II z komórek białaczkowych i późniejszą identyfikację za pomocą spektrometrii mas. Aby umożliwić terminową i opłacalną produkcję spersonalizowanych koktajli szczepionek dla pacjentów w badaniach klinicznych opartych na analizach ligandomu HLA, badacze opracowali tak zwaną „koncepcję magazynu”, zapewniającą prefabrykowane, bardzo częste TAA do formułowania spersonalizowanych koktajli szczepionek. Wykonalność takiej koncepcji magazynu, która została wykorzystana w badaniu iVAC-XS15-CLL01, została już udowodniona w pierwszym badaniu klinicznym dotyczącym szczepienia peptydem badacza (iVAC-CLL01, NCT02802943). Magazyn został zbudowany w oparciu o kompleksową analizę ligandomu HLA komórek CLL i kompozytów zmodyfikowanego koktajlu użytego do badania iVAC-CLL01, jak opisano powyżej. Na podstawie indywidualnego allotypu HLA i analizy ligandomu HLA komórek CLL danego pacjenta, z magazynu peptydów wybiera się 10 peptydów związanych z nowotworem. Tak zwane koktajle peptydowe CLL (substancja lecznicza) mają za zadanie pobudzać komórkową część układu odpornościowego pacjentów poprzez aktywację limfocytów T swoistych dla CLL. Po aktywacji komórki te mogą niszczyć komórki nowotworowe prezentujące odpowiednie antygeny. Jednoczesne zastosowanie kilku antygenów związanych z CLL zwiększa prawdopodobieństwo, że rozwinie się wieloklonalna, szeroka i jednocześnie wysoce specyficzna odpowiedź komórek T, zapobiegając w ten sposób potencjalnym mechanizmom ucieczki guza.

Oprócz wyboru optymalnych docelowych antygenów, kolejnym ważnym warunkiem wstępnym jest zastosowanie odpowiednich leków adiuwantowych zdolnych do indukowania silnych i długotrwałych odpowiedzi immunologicznych. Badacze wykorzystają nowy ligand TLR1/2 (XS15, opracowany w Tybindze), który (i) jest rozpuszczalny w wodzie i (ii) podlega GMP, (iii) nietoksyczny i (iv) skuteczny w indukowaniu limfocytów T swoistych dla peptydy in vivo.

Innym ważnym czynnikiem decydującym o skuteczności klinicznej immunoterapii peptydowej jest racjonalne połączenie ze standardowymi terapiami. W tym badaniu iVAC-XS15-CLL01 szczepienie peptydowe zostanie zastosowane u pacjentów z PBL leczonych ibrutynibem, u których uzyskano przynajmniej częściową remisję. Faza remisji lub, jeszcze lepiej, stadium MRD zapewnia optymalny stosunek komórek efektorowych do komórek docelowych w immunoterapii opartej na peptydach, ponieważ większość komórek nowotworowych jest eliminowana, a przedział limfocytów T odzyskuje się. Warto zauważyć, że kilka badań dowiodło, że ibrutynib nie zaburza, a nawet może wykazywać pozytywny wpływ na odpowiedź limfocytów T.