Vacunación multipéptido personalizada en pacientes con LLC

Este es un estudio de fase I de vacunación multipéptido individualizado por paciente en combinación con el nuevo ligando XS15 de TLR1/2 en pacientes con LLC en tratamiento con ibrutinib y basado en la siguiente justificación:

Con el desarrollo y el éxito clínico de las terapias dirigidas, el panorama del tratamiento de la CLL, que es la leucemia más común en adultos, se ha enfrentado a cambios profundos en los últimos años. El control de la enfermedad logrado por ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Brutons (BTK), ha llevado a su aprobación como terapia de primera línea. Sin embargo, en la mayoría de los casos solo se logran remisiones parciales, y hasta ahora se requiere un tratamiento perpetuo con ibrutinib que conlleva el riesgo de efectos secundarios y el desarrollo de resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, los esfuerzos actuales se están enfocando en una mayor reducción/eliminación de células CLL residuales para permitir un tiempo de tratamiento reducido, así como el logro de remisiones duraderas. Un enfoque racional y prometedor para lograr este objetivo es la inmunoterapia basada en péptidos, que representa un tratamiento con pocos efectos secundarios que se basa en el reconocimiento inmunitario específico de los péptidos presentados por HLA asociados a tumores. Varios estudios de vacunación con péptidos han informado resultados prometedores en términos de inmunogenicidad in vivo, pero hasta ahora carecían de respuestas clínicas amplias. Es probable que esto se deba a varios requisitos previos no cumplidos hasta ahora para la vacunación peptídica eficaz desde el punto de vista clínico, incluida la selección de antígenos, adyuvantes, fármacos combinatorios y puntos temporales de vacunación.

Los investigadores aquí abordan estos temas de la siguiente manera:

La relación supuestamente distorsionada de la expresión génica y la presentación restringida por HLA del producto génico correspondiente requiere métodos directos para la identificación de dianas peptídicas para enfoques de vacunación. Esto se logra mediante el análisis basado en espectrometría de masas de la totalidad de los ligandos HLA presentados naturalmente, denominado ligandoma HLA de las células cancerosas. En los últimos años, los investigadores trabajaron intensamente en la caracterización de tales TAA en HM basándose en el aislamiento directo de ligandos HLA de clase I y II presentados de forma natural a partir de células leucémicas y la posterior identificación mediante espectrometría de masas. Para permitir la producción oportuna y rentable de cócteles de vacunas personalizadas para pacientes en estudios clínicos basados ​​en análisis de ligandomas HLA, los investigadores han establecido el llamado "concepto de almacén" que proporciona TAA prefabricados de alta frecuencia para la formulación de cócteles de vacunas personalizados. La viabilidad de dicho concepto de almacén, que se utiliza en el estudio iVAC-XS15-CLL01, ya se probó en el primer estudio clínico de vacunación con péptidos del investigador (iVAC-CLL01, NCT02802943). El almacén se ha construido sobre la base de un análisis integral del ligandoma HLA de células de CLL y compuestos de un cóctel modificado utilizado para el estudio iVAC-CLL01 como se describe anteriormente. Sobre la base del alotipo HLA individual y un análisis del ligandoma HLA de las células CLL del paciente respectivo, se seleccionan 10 péptidos asociados a tumores del almacén de péptidos. Los llamados cócteles de péptidos de CLL (sustancia farmacológica) están diseñados para activar la parte celular del sistema inmunitario de los pacientes mediante la activación de células T específicas de CLL. Una vez activadas, estas células pueden destruir células malignas presentando los respectivos antígenos. La aplicación simultánea de varios antígenos asociados con la CLL aumenta la probabilidad de que se genere una respuesta de células T multiclonal, amplia y, al mismo tiempo, muy específica, lo que evita posibles mecanismos de escape del tumor.

Además de la selección de dianas antigénicas óptimas, otro requisito previo importante es el uso de fármacos adyuvantes adecuados capaces de inducir respuestas inmunitarias potentes y duraderas. Los investigadores utilizarán el nuevo ligando TLR1/2 (XS15, desarrollado en Tübingen) que (i) es soluble en agua y (ii) compatible con GMP, (iii) no tóxico y (iv) efectivo para inducir células T específicas para péptidos in vivo.

Otro factor importante para la eficacia clínica de la inmunoterapia basada en péptidos es la combinación racional con terapias estándar. En este ensayo iVAC-XS15-CLL01, la vacunación con péptidos se aplicará en pacientes con LLC en tratamiento con ibrutinib que hayan alcanzado al menos una remisión parcial. La etapa de remisión o, mejor aún, la etapa de MRD asegura una proporción óptima de células efectoras a células diana para la inmunoterapia basada en péptidos, ya que la mayoría de las células tumorales se eliminan y el compartimento de células T se recupera. En particular, varios estudios han demostrado que ibrutinib no afecta e incluso puede mostrar efectos positivos en la respuesta de las células T.