Vacinação multipeptídica personalizada em pacientes com LLC

Este é um estudo de vacinação multipeptídeo individualizado de fase I em combinação com o novo ligante TLR1/2 XS15 em pacientes com LLC sob tratamento com ibrutinibe e com base no seguinte raciocínio:

Com o desenvolvimento e o sucesso clínico das terapias direcionadas, o panorama do tratamento da LLC, que é a leucemia mais comum em adultos, passou por mudanças profundas nos últimos anos. O controle da doença alcançado pelo ibrutinibe, um inibidor da tirosina quinase de Brutons (BTK), levou à sua aprovação como terapia de primeira linha. No entanto, na maioria dos casos, apenas remissões parciais são alcançadas e, até o momento, é necessário o tratamento perpétuo com ibrutinibe, com risco de efeitos colaterais e desenvolvimento de resistência aos medicamentos. Portanto, os esforços atuais estão se concentrando na redução/eliminação adicional de células LLC residuais para permitir a redução do tempo de tratamento, bem como a obtenção de remissões duradouras. Uma abordagem racional e promissora para alcançar esse objetivo é a imunoterapia baseada em peptídeos, que representa um tratamento de baixo efeito colateral, baseado no reconhecimento imunológico específico de peptídeos HLA associados a tumores. Vários estudos de vacinação com peptídeos relataram resultados promissores em termos de imunogenicidade in vivo, mas até agora faltaram respostas clínicas amplas. Isso provavelmente se deve a vários pré-requisitos até agora não atendidos para a vacinação clinicamente eficaz com peptídeos, incluindo a seleção de antígenos, adjuvantes, drogas combinatórias e pontos de tempo de vacinação.

Os investigadores aqui abordam essas questões da seguinte forma:

A relação supostamente distorcida de expressão gênica e apresentação restrita a HLA do produto gênico correspondente requer métodos diretos para identificação de alvos peptídicos para abordagens de vacinação. Isso é realizado por análise baseada em espectrometria de massa da totalidade dos ligantes HLA naturalmente apresentados, denominados ligandoma HLA de células cancerígenas. Nos últimos anos, os pesquisadores trabalharam intensamente na caracterização de tais TAA em HM com base no isolamento direto de ligantes HLA classes I e II naturalmente apresentados a partir de células de leucemia e a posterior identificação por espectrometria de massa. Para permitir a produção oportuna e econômica de coquetéis de vacinas personalizados para pacientes em estudos clínicos com base em análises de ligandomas HLA, os pesquisadores estabeleceram o chamado "conceito de armazém", fornecendo TAA pré-fabricados altamente frequentes para a formulação de coquetéis de vacinas personalizados. A viabilidade de tal conceito de depósito, que é utilizado no estudo iVAC-XS15-CLL01, já foi comprovada pelo primeiro estudo clínico de vacinação com peptídeo do investigador (iVAC-CLL01, NCT02802943). O depósito foi construído com base na análise abrangente do ligandoma HLA de células CLL e compostos de um coquetel modificado usado para o estudo iVAC-CLL01 conforme descrito acima. Com base no alotipo HLA individual e na análise do ligandoma HLA das células CLL do respectivo paciente, 10 peptídeos associados a tumores são selecionados do depósito de peptídeos. Os chamados coquetéis de peptídeos da LLC (substância medicamentosa) são projetados para acionar a parte celular do sistema imunológico dos pacientes pela ativação de células T específicas da LLC. Uma vez ativadas, essas células podem destruir as células malignas que apresentam os respectivos antígenos. A aplicação simultânea de vários antígenos associados à LLC aumenta a probabilidade de que uma resposta de células T multiclonal, ampla e ao mesmo tempo altamente específica seja montada, evitando assim possíveis mecanismos de escape do tumor.

Além da seleção de alvos antigênicos ideais, outro pré-requisito importante é o uso de drogas adjuvantes adequadas, capazes de induzir respostas imunes potentes e duradouras. Os pesquisadores usarão o novo ligante TLR1/2 (XS15, desenvolvido em Tübingen) que (i) é solúvel em água e (ii) compatível com GMP, (iii) não tóxico e (iv) eficaz na indução de células T específicas para peptídeos in vivo.

Outro fator importante para a eficácia clínica da imunoterapia baseada em peptídeos é a combinação racional com terapias padrão. Neste estudo iVAC-XS15-CLL01, a vacinação com peptídeo será aplicada em pacientes com LLC em tratamento com ibrutinibe que atingiram pelo menos uma remissão parcial. O estágio de remissão ou, melhor ainda, o estágio de MRD garante uma proporção ideal de efetor para célula-alvo para imunoterapia baseada em peptídeos, pois a maioria das células tumorais é eliminada e o compartimento de células T é recuperado. Notavelmente, vários estudos provaram que o ibrutinibe não prejudica e até pode mostrar efeitos positivos na resposta das células T.