CLL 환자의 맞춤형 다중 펩티드 백신 접종

이것은 이브루티닙 치료를 받는 CLL 환자에서 새로운 TLR1/2 리간드 XS15와 조합하여 다음과 같은 근거를 기반으로 하는 1상 환자 개별화 다중 펩티드 백신 접종 연구입니다.

표적 요법의 개발 및 임상적 성공으로 성인에서 가장 흔한 백혈병인 CLL의 치료 환경은 최근 몇 년 동안 심오한 변화에 직면했습니다. BTK(Brutons tyrosine kinase)의 억제제인 ​​이브루티닙(ibrutinib)에 의해 달성된 질병 통제는 1차 치료제로 승인되었습니다. 그러나 대부분의 경우 부분 관해만 달성되며, 지금까지는 부작용 및 약물 내성 발생 위험이 있는 영구적인 이브루티닙 치료가 필요합니다. 따라서 현재의 노력은 잔류 CLL 세포를 추가로 감소/제거하여 치료 시간을 단축하고 오래 지속되는 완화를 달성하는 데 집중하고 있습니다. 이 목표를 달성하기 위한 합리적이고 유망한 접근법은 종양 관련 HLA 제시 펩티드의 특정 면역 인식에 의존하는 낮은 부작용 치료를 나타내는 펩티드 기반 면역 요법입니다. 여러 펩타이드 백신 접종 연구에서 생체 내 면역원성 측면에서 유망한 결과가 보고되었지만 지금까지 광범위한 임상 반응이 부족했습니다. 이는 항원, 보조제, 조합 약물 및 백신 접종 시점의 선택을 포함하여 임상적으로 효과적인 펩타이드 백신 접종을 위한 지금까지 충족되지 않은 몇 가지 전제 조건 때문일 수 있습니다.

여기에서 조사관은 다음과 같이 이러한 문제를 해결합니다.

보고된 바와 같이 유전자 발현과 해당 유전자 산물의 HLA-제한 제시 사이의 왜곡된 관계는 백신 접근법을 위한 펩타이드 표적 식별을 위한 직접적인 방법을 필요로 합니다. 이것은 암 세포의 HLA 리간돔이라고 불리는 자연적으로 제시된 HLA 리간드 전체의 질량 분석 기반 분석에 의해 실현됩니다. 최근 몇 년 동안 연구자들은 백혈병 세포에서 자연적으로 제시된 HLA 클래스 I 및 II 리간드의 직접적인 분리와 질량 분석법에 의한 후속 식별을 기반으로 HM에서 이러한 TAA의 특성화에 집중적으로 노력했습니다. HLA 리간돔 분석을 기반으로 한 임상 연구에서 환자를 위한 맞춤형 백신 칵테일의 시기적절하고 비용 효율적인 생산을 허용하기 위해 연구자들은 맞춤형 백신 칵테일의 제형을 위해 미리 제조된 매우 빈번한 TAA를 제공하는 소위 "창고 개념"을 확립했습니다. iVAC-XS15-CLL01 연구에서 활용되는 이러한 창고 개념의 실현 가능성은 연구자의 첫 번째 임상 펩타이드 백신 연구(iVAC-CLL01, NCT02802943)에서 이미 입증되었습니다. 웨어하우스는 위에서 설명한 대로 iVAC-CLL01 연구에 사용된 수정된 칵테일의 합성물과 CLL 세포의 포괄적인 HLA 리간돔 분석을 기반으로 구축되었습니다. 개별 HLA 알로타입 및 각 환자의 CLL 세포의 HLA 리간돔 분석을 기반으로 하여 10개의 종양 관련 펩타이드가 펩타이드 창고에서 선택됩니다. 소위 CLL 펩타이드 칵테일(약물)은 CLL 특이적 T 세포의 활성화를 통해 환자 면역 체계의 세포 부분을 촉발하도록 설계되었습니다. 일단 활성화되면, 이들 세포는 각각의 항원을 제시하는 악성 세포를 파괴할 수 있습니다. 여러 CLL 관련 항원을 동시에 적용하면 다중 클론의 광범위하고 동시에 고도로 특이적인 T 세포 반응이 탑재될 가능성이 높아져 잠재적인 종양 탈출 메커니즘을 예방할 수 있습니다.

최적의 항원 표적을 선택하는 것 외에도 더 중요한 전제 조건은 강력하고 오래 지속되는 면역 반응을 유도할 수 있는 적절한 보조 약물을 사용하는 것입니다. 연구자들은 (i) 수용성이고 (ii) GMP에 적응할 수 있고 (iii) 무독성이며 (iv) 특정 T 세포를 유도하는 데 효과적인 새로운 TLR1/2 리간드(XS15, 튀빙겐에서 개발됨)를 사용할 것입니다. 생체 내 펩티드.

펩타이드 기반 면역요법의 임상적 효과에 대한 또 다른 중요한 요소는 표준 요법과의 합리적인 조합입니다. 이 iVAC-XS15-CLL01 시험에서는 이브루티닙 치료를 받는 CLL 환자 중 적어도 부분 관해를 달성한 환자에게 펩타이드 백신 접종을 적용할 예정입니다. 관해 단계 또는 더 나은 MRD 단계는 대부분의 종양 세포가 제거되고 T 세포 구획이 회복되기 때문에 펩타이드 기반 면역 요법을 위한 최적의 이펙터 대 표적 세포 비율을 보장합니다. 특히, 여러 연구에서 이브루티닙이 T 세포 반응을 손상시키지 않으며 심지어 긍정적인 효과를 나타낼 수 있음이 입증되었습니다.