Vaccination multi-peptide personnalisée chez les patients atteints de LLC

Il s'agit d'une étude de phase I sur la vaccination multipeptidique individualisée des patients en association avec le nouveau ligand TLR1/2 XS15 chez des patients atteints de LLC sous traitement par ibrutinib et basée sur le raisonnement suivant :

Avec le développement et le succès clinique des thérapies ciblées, le paysage du traitement de la LLC, qui est la leucémie la plus courante chez l'adulte, a fait face à de profonds changements ces dernières années. Le contrôle de la maladie obtenu par l'ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Brutons (BTK), a conduit à son approbation en tant que traitement de première intention. Cependant, dans la plupart des cas, seules des rémissions partielles sont obtenues et, jusqu'à présent, un traitement perpétuel à l'ibrutinib comportant le risque d'effets secondaires et de développement d'une résistance aux médicaments est nécessaire. Par conséquent, les efforts actuels se concentrent sur la poursuite de la réduction/élimination des cellules LLC résiduelles pour permettre une réduction du temps de traitement ainsi que l'obtention de rémissions durables. Une approche rationnelle et prometteuse pour atteindre cet objectif est l'immunothérapie à base de peptides, qui représente un traitement à faible effet secondaire reposant sur la reconnaissance immunitaire spécifique des peptides présentés HLA associés à la tumeur. Plusieurs études de vaccination peptidique ont rapporté des résultats prometteurs en termes d'immunogénicité in vivo, mais jusqu'à présent, elles manquaient de réponses cliniques larges. Cela est probablement dû à plusieurs conditions préalables non satisfaites jusqu'à présent pour une vaccination peptidique clinique efficace, y compris la sélection d'antigènes, d'adjuvants, de médicaments combinatoires et de points de vaccination.

Les enquêteurs abordent ici ces questions comme suit :

La relation prétendument déformée de l'expression génique et de la présentation restreinte au HLA du produit génique correspondant nécessite des méthodes directes pour l'identification des cibles peptidiques pour les approches de vaccination. Ceci est réalisé par une analyse basée sur la spectrométrie de masse de l'intégralité des ligands HLA naturellement présentés, appelés le ligandome HLA des cellules cancéreuses. Au cours des dernières années, les chercheurs ont travaillé intensivement sur la caractérisation de ces TAA dans HM sur la base de l'isolement direct des ligands HLA de classe I et II naturellement présentés à partir de cellules leucémiques et de l'identification ultérieure par spectrométrie de masse. Pour permettre la production rapide et rentable de cocktails de vaccins personnalisés pour les patients participant à des études cliniques basées sur des analyses de ligandome HLA, les chercheurs ont mis en place un "concept d'entrepôt" fournissant des TAA préfabriqués très fréquents pour la formulation de cocktails de vaccins personnalisés. La faisabilité d'un tel concept d'entrepôt, qui est utilisé dans l'étude iVAC-XS15-CLL01, a déjà été prouvée par la première étude clinique de vaccination peptidique de l'investigateur (iVAC-CLL01, NCT02802943). L'entrepôt a été construit sur la base d'une analyse complète du ligandome HLA des cellules LLC et des composites d'un cocktail modifié utilisé pour l'étude iVAC-CLL01, comme décrit ci-dessus. Sur la base de l'allotype HLA individuel et d'une analyse du ligandome HLA des cellules CLL du patient respectif, 10 peptides associés à la tumeur sont sélectionnés dans l'entrepôt de peptides. Les soi-disant cocktails de peptides LLC (substance médicamenteuse) sont conçus pour déclencher la partie cellulaire du système immunitaire des patients en activant les cellules T spécifiques de la LLC. Une fois activées, ces cellules peuvent détruire les cellules malignes présentant les antigènes respectifs. L'application simultanée de plusieurs antigènes associés à la LLC augmente la probabilité qu'une réponse des lymphocytes T multiclonale, large et en même temps hautement spécifique soit montée, empêchant ainsi les mécanismes potentiels d'échappement de la tumeur.

Outre la sélection de cibles antigéniques optimales, une autre condition préalable importante est l'utilisation de médicaments adjuvants appropriés capables d'induire des réponses immunitaires puissantes et durables. Les chercheurs utiliseront le nouveau ligand TLR1/2 (XS15, développé à Tübingen) qui (i) est soluble dans l'eau et (ii) compatible avec les GMP, (iii) non toxique et (iv) efficace pour induire des lymphocytes T spécifiques de peptides in vivo.

Un autre facteur important pour l'efficacité clinique de l'immunothérapie à base de peptides est la combinaison rationnelle avec les thérapies standard. Dans cet essai iVAC-XS15-CLL01, la vaccination peptidique sera appliquée chez les patients atteints de LLC sous traitement ibrutinib ayant obtenu au moins une rémission partielle. Le stade de rémission ou, mieux encore, le stade de MRD assure un rapport optimal entre les cellules effectrices et les cellules cibles pour l'immunothérapie à base de peptides, car la plupart des cellules tumorales sont éliminées et le compartiment des lymphocytes T est récupéré. Notamment, plusieurs études ont prouvé que l'ibrutinib n'altère pas et peut même montrer des effets positifs sur la réponse des lymphocytes T.