Personalizované multipeptidové očkování u pacientů s CLL

Toto je multipeptidová vakcinační studie fáze I individualizovaná pro pacienty v kombinaci s novým TLR1/2 ligandem XS15 u pacientů s CLL léčených ibrutinibem a je založena na následujícím zdůvodnění:

S rozvojem a klinickým úspěchem cílených terapií došlo v posledních letech k hlubokým změnám v oblasti léčby CLL, která je nejčastější leukémií u dospělých. Kontrola onemocnění dosažená ibrutinibem, inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK), vedla k jeho schválení jako terapie první volby. Ve většině případů je však dosaženo pouze částečných remisí a zatím je nutná trvalá léčba ibrutinibem nesoucí riziko nežádoucích účinků a rozvoje lékové rezistence. Současné úsilí se proto zaměřuje na další snížení/eliminaci reziduálních buněk CLL, aby se umožnilo zkrácení doby léčby a také dosažení dlouhotrvajících remisí. Racionálním a slibným přístupem k dosažení tohoto cíle je imunoterapie založená na peptidech, která představuje léčbu s nízkými vedlejšími účinky, která se opírá o specifické imunitní rozpoznání HLA prezentovaných peptidů spojených s nádorem. Několik studií peptidové vakcinace oznámilo slibné výsledky, pokud jde o imunogenicitu in vivo, ale dosud postrádaly široké klinické odpovědi. To je pravděpodobně způsobeno několika dosud nesplněnými předpoklady pro klinicky účinnou peptidovou vakcinaci, včetně výběru antigenů, adjuvans, kombinačních léčiv a časových bodů vakcinace.

Zdejší vyšetřovatelé řeší tyto problémy takto:

Údajně zkreslený vztah genové exprese a HLA-omezené prezentace odpovídajícího genového produktu vyžaduje přímé metody pro identifikaci peptidového cíle pro vakcinační přístupy. To je realizováno analýzou založenou na hmotnostní spektrometrii všech přirozeně přítomných HLA ligandů, nazývaných HLA ligandom rakovinných buněk. V posledních letech výzkumníci intenzivně pracovali na charakterizaci takové TAA u HM na základě přímé izolace přirozeně přítomných ligandů HLA třídy I a II z leukemických buněk a následné identifikace pomocí hmotnostní spektrometrie. Aby byla umožněna včasná a nákladově efektivní výroba personalizovaného očkovacího koktejlu pro pacienty v klinických studiích založených na analýzách HLA ligandomu, výzkumníci zavedli takzvaný „koncept skladu“ poskytující předem vyrobené vysoce časté TAA pro formulaci personalizovaných vakcinačních koktejlů. Proveditelnost takového konceptu skladu, který je využíván ve studii iVAC-XS15-CLL01, byla již prokázána první klinickou peptidovou vakcinační studií výzkumníka (iVAC-CLL01, NCT02802943). Sklad byl vybudován na základě komplexní analýzy HLA ligandomu buněk CLL a kompozitů modifikovaného koktejlu použitého pro studii iVAC-CLL01, jak je popsáno výše. Na základě individuálního alotypu HLA a analýzy HLA ligandomu buněk CLL příslušného pacienta se ze skladu peptidů vybere 10 peptidů spojených s nádorem. Takzvané CLL peptidové koktejly (léková látka) jsou určeny ke spuštění buněčné části imunitního systému pacientů aktivací CLL-specifických T buněk. Jakmile jsou tyto buňky aktivovány, mohou zničit maligní buňky prezentující příslušné antigeny. Aplikace několika CLL-asociovaných antigenů současně zvyšuje pravděpodobnost, že dojde k multiklonální, široké a zároveň vysoce specifické T-buněčné odpovědi, čímž se zabrání potenciálním mechanismům úniku z nádoru.

Kromě výběru optimálních antigenních cílů je dalším důležitým předpokladem použití vhodných adjuvantních léků schopných vyvolat silnou a dlouhotrvající imunitní odpověď. Vyšetřovatelé použijí nový ligand TLR1/2 (XS15, vyvinutý v Tübingenu), který (i) je rozpustný ve vodě a (ii) vhodný pro GMP, (iii) netoxický a (iv) účinný při indukci T buněk specifických pro peptidy in vivo.

Dalším důležitým faktorem pro klinickou účinnost imunoterapie na bázi peptidů je racionální kombinace se standardními terapiemi. V této studii iVAC-XS15-CLL01 bude peptidová vakcinace aplikována u pacientů s CLL léčených ibrutinibem, kteří dosáhli alespoň částečné remise. Stádium remise nebo ještě lépe stadium MRD zajišťuje optimální poměr efektorových a cílových buněk pro imunoterapii založenou na peptidech, protože většina nádorových buněk je eliminována a kompartment T-buněk je obnoven. Je pozoruhodné, že několik studií prokázalo, že ibrutinib nezhoršuje a dokonce může vykazovat pozitivní účinky na odpověď T-buněk.