Henkilökohtainen monipeptidirokotus CLL-potilaille

Tämä on vaiheen I potilaskohtainen multipeptidirokotustutkimus yhdessä uuden TLR1/2-ligandin XS15 kanssa ibrutinibihoitoa saavilla CLL-potilailla ja perustuu seuraavaan perusteeseen:

Kohdennettujen hoitojen kehityksen ja kliinisen menestyksen myötä aikuisten yleisimmän leukemian CLL:n hoitoympäristö on kohdannut perusteellisia muutoksia viime vuosina. Ibrutinibin, Brutonsin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjän, saavuttama taudinhallinta on johtanut sen hyväksymiseen ensimmäisen linjan hoitona. Useimmissa tapauksissa saavutetaan kuitenkin vain osittaisia ​​remissioita, ja toistaiseksi tarvitaan jatkuvaa ibrutinibihoitoa, joka sisältää riskin sivuvaikutuksista ja lääkeresistenssin kehittymisestä. Siksi nykyiset ponnistelut keskittyvät jäljellä olevien CLL-solujen vähentämiseen/eliminoimiseen, jotta hoitoaika lyhenisi ja pitkäkestoiset remissiot saadaan aikaan. Järkevä ja lupaava lähestymistapa tämän tavoitteen saavuttamiseksi on peptidipohjainen immunoterapia, joka edustaa vähäisten sivuvaikutusten hoitoa, joka perustuu kasvaimeen liittyvien HLA:n esittämien peptidien spesifiseen immuunitunnistukseen. Useat peptidirokotustutkimukset ovat raportoineet lupaavista tuloksista in vivo -immunogeenisyyden suhteen, mutta toistaiseksi niistä ei ole saatu laajoja kliinisiä vasteita. Tämä johtuu todennäköisesti useista toistaiseksi täyttämättömistä kliinisesti tehokkaan peptidirokotuksen edellytyksistä, mukaan lukien antigeenien, adjuvanttien, kombinatoristen lääkkeiden ja rokotusajankohtien valinta.

Täällä olevat tutkijat käsittelevät näitä asioita seuraavasti:

Ilmoitettu vääristynyt suhde geeniekspression ja vastaavan geenituotteen HLA-rajoitetun esittelyn välillä vaatii suoria menetelmiä peptidikohteen tunnistamiseksi rokotusmenetelmiä varten. Tämä toteutetaan massaspektrometriaan perustuvalla analyysillä luonnollisesti esiintyvistä HLA-ligandeista, joita kutsutaan syöpäsolujen HLA-ligandomiksi. Viime vuosina tutkijat ovat työskennelleet intensiivisesti tällaisten TAA:n karakterisoimiseksi HM:ssä perustuen luonnollisesti esiintyvien HLA luokan I ja II ligandien suoraan eristämiseen leukemiasoluista ja myöhempään tunnistamiseen massaspektrometrialla. HLA-ligandomianalyyseihin perustuvien kliinisissä tutkimuksissa oleville potilaille räätälöidyn rokotecocktailin oikea-aikainen ja kustannustehokas tuotanto mahdollistaakseen tutkijat ovat luoneet niin sanotun "varastokonseptin", joka tarjoaa esivalmistettua erittäin usein TAA:ta henkilökohtaisten rokotecocktailien formulointiin. Tällaisen iVAC-XS15-CLL01-tutkimuksessa hyödynnetyn varastokonseptin toteutettavuus osoitti jo tutkijan ensimmäisellä kliinisellä peptidirokotustutkimuksella (iVAC-CLL01, NCT02802943). Varasto on rakennettu CLL-solujen kattavan HLA-ligandomianalyysin ja iVAC-CLL01-tutkimuksessa käytetyn modifioidun cocktailin komposiittien perusteella, kuten edellä on kuvattu. Yksilöllisen HLA-allotyypin ja vastaavan potilaan CLL-solujen HLA-ligandomianalyysin perusteella valitaan 10 kasvaimeen liittyvää peptidiä peptidivarastosta. Ns. CLL-peptidicocktailit (lääkeaine) on suunniteltu laukaisemaan potilaiden immuunijärjestelmän soluosa aktivoimalla CLL-spesifisiä T-soluja. Kun nämä solut on aktivoitu, ne voivat tuhota pahanlaatuisia soluja, jotka esittelevät vastaavia antigeenejä. Useiden CLL-assosioituneiden antigeenien käyttäminen samanaikaisesti lisää todennäköisyyttä, että moniklonaalinen, laaja ja samalla erittäin spesifinen T-soluvaste muodostuu, mikä estää mahdollisia kasvaimen pakomekanismeja.

Optimaalisten antigeenikohteiden valinnan lisäksi tärkeä edellytys on myös sellaisten sopivien adjuvanttilääkkeiden käyttö, jotka kykenevät indusoimaan voimakkaita ja pitkäkestoisia immuunivasteita. Tutkijat käyttävät uutta TLR1/2-ligandia (XS15, kehitetty Tübingenissä), joka (i) on vesiliukoinen ja (ii) GMP-herkkä, (iii) myrkytön ja (iv) tehokas indusoimaan spesifisiä T-soluja. peptidit in vivo.

Toinen tärkeä tekijä peptidipohjaisen immunoterapian kliinisen tehokkuuden kannalta on järkevä yhdistelmä standardihoitojen kanssa. Tässä iVAC-XS15-CLL01-tutkimuksessa peptidirokotusta annetaan ibrutinibihoitoa saaville CLL-potilaille, jotka ovat saavuttaneet ainakin osittaisen remission. Remissiovaihe tai, mikä vielä parempi, MRD-vaihe varmistaa optimaalisen efektori-kohdesolusuhteen peptidipohjaisessa immunoterapiassa, koska suurin osa kasvainsoluista eliminoituu ja T-soluosasto saadaan talteen. Erityisesti useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ibrutinibi ei heikennä ja voi jopa osoittaa myönteisiä vaikutuksia T-soluvasteeseen.