Personlig multipeptidvaccination hos KLL-patienter

Detta är en fas I-patientindividualiserad multipeptidvaccinationsstudie i kombination med den nya TLR1/2-liganden XS15 hos KLL-patienter under ibrutinib-behandling och baserat på följande logik:

Med utvecklingen och den kliniska framgången för riktade terapier har behandlingslandskapet för KLL, som är den vanligaste leukemin hos vuxna, genomgått djupgående förändringar under de senaste åren. Den sjukdomskontroll som uppnås med ibrutinib, en hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK), har lett till att det godkänts som förstahandsbehandling. I de flesta fall uppnås dock endast partiella remissioner och än så länge krävs en evig ibrutinib-behandling med risk för biverkningar och utveckling av läkemedelsresistens. Därför fokuserar nuvarande ansträngningar på ytterligare minskning/eliminering av kvarvarande CLL-celler för att möjliggöra minskad behandlingstid såväl som uppnående av långvariga remissioner. Ett rationellt och lovande tillvägagångssätt för att uppnå detta mål är peptidbaserad immunterapi, som representerar en behandling med låga biverkningar som förlitar sig på specifik immunigenkänning av tumörassocierade HLA-presenterade peptider. Flera peptidvaccinationsstudier har rapporterat lovande resultat vad gäller in vivo immunogenicitet, men hittills saknat breda kliniska svar. Detta beror sannolikt på flera hittills ouppfyllda förutsättningar för kliniskt effektiv peptidvaccination, inklusive val av antigener, adjuvans, kombinatoriska läkemedel och vaccinationstidpunkter.

Utredarna här tar upp dessa frågor på följande sätt:

Det rapporterade förvrängda förhållandet mellan genuttryck och HLA-begränsad presentation av motsvarande genprodukt kräver direkta metoder för peptidmålidentifiering för vaccinationsmetoder. Detta förverkligas genom masspektrometribaserad analys av hela naturligt presenterade HLA-ligander, benämnda HLA-ligandom för cancerceller. Under de senaste åren har utredarna arbetat intensivt med karakteriseringen av sådan TAA i HM baserat på direkt isolering av naturligt presenterade HLA klass I- och II-ligander från leukemiceller och efterföljande identifiering genom masspektrometri. För att möjliggöra snabb och kostnadseffektiv produktion av personlig vaccincocktail för patienter i kliniska studier baserade på HLA-ligandomanalyser, har utredarna etablerat ett så kallat "lagerkoncept" som tillhandahåller förtillverkade mycket frekventa TAA för formulering av personliga vaccincocktails. Genomförbarheten av ett sådant lagerkoncept, som används i iVAC-XS15-CLL01-studien, bevisades redan av utredarens första kliniska peptidvaccinationsstudie (iVAC-CLL01, NCT02802943). Lagret har byggts baserat på omfattande HLA-ligandomanalys av CLL-celler och kompositer av en modifierad cocktail som används för iVAC-CLL01-studien enligt beskrivningen ovan. På basis av den individuella HLA-allotypen och en HLA-ligandomanalys av CLL-celler från respektive patient, väljs 10 tumörassocierade peptider från peptidlagret. De så kallade CLL-peptidcocktails (läkemedelssubstans) är designade för att trigga den cellulära delen av patienternas immunförsvar genom aktivering av KLL-specifika T-celler. När de väl har aktiverats kan dessa celler förstöra maligna celler som presenterar respektive antigen. Att applicera flera CLL-associerade antigener samtidigt ökar sannolikheten för att ett multiklonalt, brett och samtidigt mycket specifikt T-cellssvar uppstår, vilket förhindrar potentiella tumörflyktmekanismer.

Förutom valet av optimala antigenmål är en ytterligare viktig förutsättning användningen av lämpliga adjuvansläkemedel som kan inducera potenta och långvariga immunsvar. Utredarna kommer att använda den nya TLR1/2-liganden (XS15, utvecklad i Tübingen) som (i) är vattenlöslig och (ii) GMP-mottaglig, (iii) icke-toxisk och (iv) effektiv för att inducera T-celler specifika för peptider in vivo.

En annan viktig faktor för den kliniska effektiviteten av peptidbaserad immunterapi är den rationella kombinationen med standardterapier. I denna iVAC-XS15-CLL01-studie kommer peptidvaccination att tillämpas på KLL-patienter under ibrutinib-behandling som har uppnått åtminstone en partiell remission. Remissionsstadiet eller, ännu bättre, stadiet av MRD säkerställer ett optimalt förhållande mellan effektor och målceller för peptidbaserad immunterapi, eftersom de flesta tumörcellerna elimineras och T-cellsutrymmet återvinns. I synnerhet har flera studier visat att ibrutinib inte försämrar och till och med kan visa positiva effekter på T-cellssvar.