LUMINOS-103：评估 Lerapolturev (PVSRIPO) 和 Lerapolturev 联合抗 PD-1/L1 检查点抑制剂治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性的篮子试验

主协议纳入标准：

1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。
2. 签署知情同意书时年龄≥18岁。

3. 先前 CDC 推荐的 PV 疫苗接种系列，并且在第 1 周期第 1 天之前至少 1 周但不到 6 周接受了三价脊髓灰质炎病毒灭活疫苗 (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) 的加强免疫。

   * 注意：不确定其疫苗接种状态的患者必须在入组前提供抗 PV 免疫力的证据（如适用）。

4. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病。

5. 必须确认福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（来自存档或新鲜活组织检查）以及记录感兴趣肿瘤类型的组织学的相关病理学报告可以发送给赞助商。

   * 注意：更多详细信息可在肿瘤特定附录中找到。

6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 状态为 0 或 1。

7. 足够的骨髓和肝功能通过以下评估：

   • 血红蛋白≥9.0 g/dl（患者可能需要输血）
   • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 109/L (500/µL)
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L (1500/µL)
   • 血小板计数 ≥100 x 109/L (100,000/µL) 未输血

   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)

     • 有肝转移记录的受试者：AST 和 ALT ≤5 x ULN
   • 血清总胆红素≤1.5 x ULN 或直接胆红素 1.5 x ULN
   • 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT)（或活化部分凝血活酶时间 [aPTT]）≤ 1.5 x ULN

8. 先前治疗或外科手术引起的非血液学毒性的解决

   ≤ 1 级或基线（脱发除外）。

9. 有生育能力的男性或女性使用避孕药具应符合当地有关临床研究参与者避孕方法的规定。

主协议排除标准：

1. 任何用于癌症治疗的放疗、化学疗法、免疫疗法、生物疗法、研究性疗法或激素疗法（乳腺癌或前列腺癌的辅助激素疗法除外，定义为 M0 疾病或前列腺特异性抗原持续存在/复发且无转移性疾病）在周期后 21 天内1 天 1。
2. 排除需要用华法林抗凝的患者。 每种感兴趣的实体瘤癌症的抗凝要求的额外资格标准将在肿瘤特定附录中提供。
3. 存在中枢神经系统 (CNS) 转移，需要立即进行放射疗法或类固醇治疗（即，患者必须在周期第 1 天之前停止使用类固醇治疗脑转移 ≥ 14 天）。 无论临床稳定性或治疗状态如何，软脑膜疾病都被排除在外。
4. 签署知情同意书时有临床意义（即活动性）心血管疾病；例如，脑血管意外（lerapolturev 首次给药前≤6 个月、心肌梗死（ler​​apolturev 首次给药前≤6 个月）、不稳定型心绞痛、需要药物治疗的严重心律失常或无法控制的症状性充血性心力衰竭 [II 级或更高级别由纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类系统定义；参见附录 4]）。
5. 筛选时 QTcF 间隔 > 450 毫秒（男性）或 > 470 毫秒（女性）（一式三份确认）。 对于装有心室起搏器或束支传导阻滞的患者，QTcF >500 毫秒。
6. 在第 1 周期前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。

7. 过去 2 年内有自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动史或病史，但以下情况除外：

   • 通过甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史
   • 通过既定的胰岛素治疗方案控制良好（由研究者确定）的 1 型糖尿病

   • 仅具有皮肤病学表现的湿疹、牛皮癣或慢性单纯性苔藓（例如，排除银屑病关节炎患者），前提是满足以下所有条件：

     • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
     • 疾病在基线得到良好控制（由研究者确定）并且只需要低效局部皮质类固醇
     • 在第 1 周期第 1 天的 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化

8. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。

   • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
9. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水；允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者。

10. 已知的严重活动性感染（例如，人类免疫缺陷病毒 [HIV]、乙型或丙型肝炎、肺结核等）。

    • 允许乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性且乙型肝炎核心总抗体 (HBcAb) 检测呈阳性的参与者。
    • 丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测阳性史，但允许HCV RNA检测阴性。
    • 不允许有历史阳性 HIV 检测的参与者。

11. 在第 1 周期第 1 天的 28 天内接受全身免疫抑制药物治疗，以下情况除外：

    • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者符合条件。
    • 接受盐皮质激素（例如，氟氢可的松）或全身泼尼松等效皮质类固醇剂量小于每天 10 毫克的患者有资格参加该研究。
12. 先前进行过同种异体或自体造血干细胞或骨髓移植。
13. 在第 1 周期第 1 天后的 28 天内收到任何减毒活疫苗。只要疫苗不是减毒活疫苗（例如 基于腺病毒的构建体）；但是，疫苗应在注射 lerapolturev 之前或之后 ≥ 1 周时接种。
14. 已知对本研究中使用的任何药物过敏。
15. 孕妇或哺乳期妇女。
16. 人血清白蛋白过敏史。
17. PV 感染引起的神经系统并发症史。
18. 无丙种球蛋白血症史。
19. 无法律行为能力或有限的法律行为能力。
20. 研究者认为可能影响患者安全、依从性或方案后续行动的其他不受控制的严重慢性疾病或精神疾病。

非肌肉浸润性膀胱癌特定纳入标准：

1. Ta、T1 或 Tis 膀胱尿路上皮癌的既往病史

   1. 具有高达 50% 鳞状或腺体分化的肿瘤符合条件
   2. 膀胱组织学变异史被排除（例如，肉瘤样、浆细胞样、小细胞或神经内分泌、纯纯鳞状细胞癌、纯腺癌、微乳头状、巢状、淋巴上皮瘤样、透明细胞）
2. 在膀胱镜检查中记录的肿瘤复发，其中肿瘤适合 TURBT 或膀胱切除术。
3. 测量或计算（根据机构标准）肌酐清除率 ≥ 45 毫升/分钟（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐清除率）。
4. 如果患者有可用的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本以及记录 NMIBC 的相关病理报告，则必须确认该标本可以发送给赞助商。 没有可用 FFPE 标本的患者仍然有资格入组。
5. 不需要符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量疾病。 这是主协议中概述的包含标准的一个例外。

非肌肉浸润性膀胱癌特异性排除标准：

1. 暴露于膀胱内药物的患者（例如 BCG、丝裂霉素 C、表柔比星、溶瘤病毒、抗 PD-1/L1 抑制剂、研究性疗法等）在 lerapolturev 给药前 3 个月内。
2. 患者的抗凝或抗血小板药物不能通过当地机构指南进行管理，以适应 lerapolturev 的安全膀胱内滴注，然后进行 TURBT，由治疗医生确定。
3. 之前接受过骨盆辐射。
4. 之前接受过膀胱癌全身治疗，包括 PD-1/L1 抑制剂。
5. 膀胱输尿管反流史或留置尿管支架。
6. T2 期或更高期膀胱癌病史
7. 会干扰患者保留尿液 2 小时的能力的医疗条件（由研究者确定）。 示例包括尿失禁、膀胱过度活动症或膀胱顺应性低。