LUMINOS-103: Základní studie hodnotící bezpečnost a účinnost Lerapoltureva (PVSRIPO) a Lerapoltureva v kombinaci s anti-PD-1/L1 kontrolními inhibitory u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí hlavního protokolu:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

3. Předchozí série očkování proti PV doporučené CDC a byla imunizována trivalentní vakcínou proti polioviru inaktivovanou (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) alespoň 1 týden, ale méně než 6 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

   * Poznámka: Pacienti, kteří si nejsou jisti svým očkovacím stavem, musí před zařazením poskytnout důkaz o anti-PV imunitě.

4. Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1.

5. Vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) fixovaný ve formalínu (z archivní nebo čerstvé biopsie) s přidruženou patologickou zprávou dokumentující histologii daného typu tumoru musí být potvrzen, aby byl k dispozici pro odeslání sponzorovi.

   * Poznámka: další podrobnosti lze nalézt v příloze specifické pro nádor.

6. Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně a jater, jak je hodnoceno následovně:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi)
   • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/L (100 000/µL) bez transfuze

   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN)

     • Subjekty s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin 1,5 x ULN
   • Pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT) (nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN

8. Řešení nehematologických toxicit z předchozí terapie nebo chirurgických zákroků

   ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnota (kromě alopecie).

9. Používání antikoncepce muži nebo ženami ve fertilním věku by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

Kritéria vyloučení hlavního protokolu:

1. Jakákoli radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, biologická, výzkumná nebo hormonální léčba rakoviny (kromě adjuvantní hormonální terapie rakoviny prsu nebo rakoviny prostaty definované jako onemocnění M0 nebo perzistence/recidiva prostatického specifického antigenu bez metastatického onemocnění) do 21 dnů od cyklu 1 den 1.
2. Pacienti vyžadující antikoagulaci warfarinem jsou vyloučeni. Další kritéria způsobilosti pro antikoagulační požadavky pro každou zájmovou rakovinu solidního nádoru budou poskytnuta v příloze specifické pro nádor.
3. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému (CNS) vyžadující okamžitou léčbu radiační terapií nebo steroidy (tj. pacient musí být bez steroidů podávaných pro mozkové metastázy po dobu ≥ 14 dnů před 1. dnem cyklu). Leptomeningeální onemocnění je vyloučeno bez ohledu na klinickou stabilitu nebo stav léčby.
4. klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění v době podpisu informovaného souhlasu; například cerebrovaskulární příhody (≤ 6 měsíců před první dávkou lerapolturevu, infarkt myokardu (≤ 6 měsíců před první dávkou lerapoltureva), nestabilní angina pectoris, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo nekontrolované symptomatické městnavé srdeční selhání [Třída II nebo vyšší jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association [NYHA], viz příloha 4]).
5. QTcF interval > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy) při screeningu (potvrzeno v triplikátech). U pacientů s komorovým kardiostimulátorem nebo blokádou raménka QTcF > 500 ms.
6. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem cyklu nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.

7. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti během předchozích 2 let, s následujícími výjimkami:

   • Anamnéza autoimunitní hypotyreózy, která je řízena hormonem nahrazujícím štítnou žlázu
   • Diabetes mellitus 1. typu, který je dobře kontrolován (jak určil zkoušející) zavedeným inzulínovým režimem

   • Ekzém, psoriáza nebo lichen simplex chronicus pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni), za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

     • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
     • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno (jak určil zkoušející) a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
     • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během 12 měsíců od cyklu 1, den 1

8. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem indukovaná nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT).

   • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
9. nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites; pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.

10. Známá závažná aktivní infekce (např. virus lidské imunodeficience [HIV], hepatitida B nebo C, tuberkulóza atd.).

    • Jsou povoleni účastníci s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb).
    • Anamnéza pozitivního testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), ale negativní test HCV RNA je povolen.
    • Účastníci s historicky pozitivním HIV testem nejsou povoleni.

11. Léčba systémovými imunosupresivy během 28 dnů od cyklu 1 den 1, s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí.
    • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají mineralokortikoidy (např. fludrokortison) nebo systémové dávky kortikosteroidů ekvivalentní prednisonu < 10 mg denně.
12. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.
13. Příjem jakýchkoli živých, oslabených vakcín do 28 dnů od cyklu 1 Den 1. Očkování k prevenci symptomatické infekce SARS-CoV-2 je povoleno, pokud vakcína NENÍ živá atenuovaná vakcína (např. konstrukty na bázi adenoviru); vakcína by však měla být podána ≥ 1 týden před nebo po injekci lerapoltureva.
14. Známá přecitlivělost na kterýkoli z léků používaných v této studii.
15. Těhotné nebo kojící ženy.
16. Historie alergie na lidský sérový albumin.
17. Neurologické komplikace v důsledku infekce PV v anamnéze.
18. Historie agamaglobulinémie.
19. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
20. Jiné nekontrolované závažné chronické onemocnění nebo psychiatrický stav, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit pacientovu bezpečnost, compliance nebo sledování v protokolu.

Specifická kritéria pro zařazení do nesvalové invazivní rakoviny močového měchýře:

1. Předchozí stadia Ta, T1 nebo Tis uroteliálního karcinomu močového měchýře

   1. Nádory s až 50 % skvamózní nebo glandulární diferenciace jsou vhodné
   2. Variantní histologie močového měchýře v anamnéze jsou vyloučeny (např. sarkomatoidní, plazmacytoidní, malobuněčný nebo neuroendokrinní, čistý čistý spinocelulární karcinom, čistý adenokarcinom, mikropapilární, vnořený, lymfepiteliom podobný, světlobuněčný)
2. Dokumentovaná recidiva nádoru při cystoskopii, kdy je nádor přístupný TURBT nebo cystektomii.
3. Naměřená nebo vypočítaná (podle institucionální normy) clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo clearance kreatininu).
4. Pokud má pacient dostupný vzorek tumoru zalitého v parafínu (FFPE) s přidruženou patologickou zprávou dokumentující NMIBC, musí být potvrzeno, že je vzorek k dispozici pro odeslání sponzorovi. Pacienti bez dostupného vzorku FFPE jsou stále způsobilí k zařazení.
5. Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1 NENÍ vyžadováno. Toto je výjimka z kritéria zahrnutí uvedeného v hlavním protokolu.

Specifická vylučovací kritéria nesvalové invazivní rakoviny močového měchýře:

1. Pacienti s expozicí intravezikálním látkám (např. BCG, mitomycin C, epirubicin, onkolytické viry, anti-PD-1/L1 inhibitory, výzkumné terapie atd.) během 3 měsíců před podáním lerapoltureva.
2. Pacienti, jejichž antikoagulační nebo protidestičková medikace nemůže být řízena místními institucionálními směrnicemi tak, aby vyhovovala bezpečné intravezikální instilaci lerapoltureva s následnou TURBT, jak stanoví ošetřující lékař.
3. Přijímané předchozí záření do pánve.
4. Podstoupil předchozí systémovou léčbu rakoviny močového měchýře, včetně inhibitorů PD-1/L1.
5. Anamnéza vezikoureterického refluxu nebo trvalého močového stentu.
6. Anamnéza rakoviny močového měchýře stadia T2 nebo vyšší
7. Zdravotní stavy (jak určil zkoušející), které by narušovaly schopnost pacienta zadržet moč po dobu 2 hodin. Příklady zahrnují inkontinenci moči, hyperaktivní močový měchýř nebo nízkou poddajnost močového měchýře.