LUMINOS-103: Eine Korbstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Lerapolturev (PVSRIPO) und Lerapolturev in Kombination mit Anti-PD-1/L1-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien für das Master-Protokoll:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

3. Vorherige CDC-empfohlene Impfserie gegen PV und mindestens 1 Woche, aber weniger als 6 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 eine Auffrischungsimmunisierung mit trivalentem Poliovirus-Impfstoff inaktiviert (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) erhalten hat.

   * Hinweis: Patienten, die sich ihres Impfstatus nicht sicher sind, müssen gegebenenfalls vor der Aufnahme einen Nachweis über die Anti-PV-Immunität erbringen.

4. Bewertungskriterien für messbare Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1.

5. Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe (aus einer Archiv- oder frischen Biopsie) mit einem zugehörigen Pathologiebericht, der die Histologie des interessierenden Tumortyps dokumentiert, muss bestätigt werden, um an den Sponsor gesendet zu werden.

   * Hinweis: Weitere Einzelheiten finden Sie im tumorspezifischen Anhang.

6. Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

7. Angemessene Knochenmark- und Leberfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden)
   • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (100.000/µl) ohne Transfusion

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

     • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤5 x ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin 1,5 x ULN
   • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN

8. Auflösung von nichthämatologischen Toxizitäten von früheren Therapien oder chirurgischen Eingriffen

   ≤ Grad 1 oder Ausgangswert (außer Alopezie).

9. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

Master-Protokoll-Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, biologische, Prüf- oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung (mit Ausnahme der adjuvanten Hormontherapie bei Brustkrebs oder Prostatakrebs, definiert als M0-Krankheit oder prostataspezifisches Antigen-Persistenz/Rezidiv ohne metastasierende Erkrankung) innerhalb von 21 Tagen des Zyklus 1 Tag 1.
2. Patienten, die eine Antikoagulation mit Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen. Zusätzliche Eignungskriterien für Antikoagulationsanforderungen für jeden interessierenden soliden Tumorkrebs werden im tumorspezifischen Anhang bereitgestellt.
3. Vorhandensein von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die eine sofortige Behandlung mit Strahlentherapie oder Steroiden erfordern (d. h. der Patient darf keine Steroide gegen Hirnmetastasen für ≥ 14 Tage vor Zyklustag 1 erhalten). Eine leptomeningeale Erkrankung wird unabhängig von der klinischen Stabilität oder dem Behandlungsstatus ausgeschlossen.
4. Klinisch signifikante (dh aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung; B. zerebrovaskuläre Ereignisse (≤ 6 Monate vor der ersten Dosis von Lerapolturev), Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor der ersten Dosis von Lerapolturev), instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder unkontrollierte symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz [Klasse II oder höher wie durch das funktionelle Klassifikationssystem der New York Heart Association [NYHA] definiert; siehe Anhang 4]).
5. QTcF-Intervall > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen) beim Screening (dreifach bestätigt). Bei Patienten mit ventrikulären Schrittmachern oder Schenkelblock, QTcF >500 ms.
6. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklustag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.

7. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche innerhalb der letzten 2 Jahre, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose, die durch Schilddrüsenersatzhormone behandelt wird
   • Typ-1-Diabetes mellitus, der durch ein etabliertes Insulinregime gut kontrolliert ist (wie vom Ermittler festgestellt).

   • Ekzeme, Psoriasis oder Lichen simplex chronicus nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen), sofern alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

     • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
     • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert (wie vom Prüfarzt festgestellt) und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
     • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb von 12 Monaten nach Zyklus 1 Tag 1 erfordern

8. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

   • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
9. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites; Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.

10. Bekannte schwere aktive Infektion (z. B. Humanes Immunschwächevirus [HIV], Hepatitis B oder C, Tuberkulose usw.).

    • Teilnehmer mit einem negativen Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und einem positiven Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test sind zugelassen.
    • Vorgeschichte mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest, aber negativer HCV-RNA-Test ist zulässig.
    • Teilnehmer mit einem historischen positiven HIV-Test sind nicht zugelassen.

11. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind geeignet.
    • Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison) oder systemische Prednison-äquivalente Corticosteroiddosen von < 10 mg pro Tag erhalten, sind für die Studie geeignet.
12. Vorherige allogene oder autologe hämatopoetische Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
13. Erhalt von attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1. Die Impfung zur Vorbeugung einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion ist erlaubt, solange der Impfstoff KEIN attenuierter Lebendimpfstoff ist (z. Adenovirus-basierte Konstrukte); Der Impfstoff sollte jedoch ≥ 1 Woche vor oder nach einer Injektion von Lerapolturev verabreicht werden.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Vorgeschichte einer Humanserumalbuminallergie.
17. Vorgeschichte von neurologischen Komplikationen aufgrund einer PV-Infektion.
18. Geschichte der Agammaglobulinämie.
19. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
20. Andere unkontrollierte schwere chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit, Compliance oder Nachsorge des Patienten im Protokoll beeinträchtigen könnten.

Spezifische Einschlusskriterien für nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs:

1. Vorgeschichte des Urothelkarzinoms der Blase im Stadium Ta, T1 oder Tis

   1. Tumore mit bis zu 50 % Plattenepithel- oder Drüsendifferenzierung sind geeignet
   2. Anamnestisch unterschiedliche Blasenhistologien sind ausgeschlossen (z. B. sarkomatoid, plasmazytoid, kleinzellig oder neuroendokrin, reines Plattenepithelkarzinom, reines Adenokarzinom, mikropapilläres, verschachteltes, Lymphepitheliom-ähnliches, klares Zellkarzinom)
2. Dokumentiertes Tumorrezidiv bei Zystoskopie, wenn der Tumor für TURBT oder Zystektomie zugänglich ist.
3. Gemessene oder berechnete (gemäß institutionellem Standard) Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle der Kreatinin-Clearance verwendet werden).
4. Wenn der Patient über eine verfügbare Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorprobe mit einem zugehörigen Pathologiebericht verfügt, der NMIBC dokumentiert, muss bestätigt werden, dass die Probe verfügbar ist, um sie an den Sponsor zu senden. Patienten ohne eine verfügbare FFPE-Probe können sich weiterhin anmelden.
5. Messbare Krankheit pro Ansprechen Bewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1 ist NICHT erforderlich. Dies ist eine Ausnahme von dem im Masterprotokoll beschriebenen Einschlusskriterium.

Spezifische Ausschlusskriterien für nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs:

1. Patienten mit Exposition gegenüber intravesikalen Wirkstoffen (z. BCG, Mitomycin C, Epirubicin, onkolytische Viren, Anti-PD-1/L1-Inhibitoren, Prüfpräparate usw.) innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung von Lerapolturev.
2. Patienten, deren gerinnungshemmende oder gerinnungshemmende Medikamente nicht durch lokale institutionelle Richtlinien gehandhabt werden können, um die sichere intravesikale Instillation von Lerapolturev gefolgt von TURBT zu ermöglichen, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
3. Erhaltene vorherige Bestrahlung des Beckens.
4. Erhaltene vorherige systemische Therapie für Blasenkrebs, einschließlich PD-1/L1-Inhibitoren.
5. Vorgeschichte von vesikoureterischem Reflux oder einem innewohnenden Harnstent.
6. Vorgeschichte von Blasenkrebs im Stadium T2 oder höher
7. Medizinische Bedingungen (wie vom Prüfarzt festgestellt), die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, Urin für 2 Stunden zurückzuhalten. Beispiele sind Harninkontinenz, überaktive Blase oder geringe Blasencompliance.