LUMINOS-103: A Lerapolturev (PVSRIPO) és a Lerapolturev biztonságosságát és hatékonyságát értékelő kosárpróba anti-PD-1/L1 ellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

A fő protokoll felvételi feltételei:

1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
2. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés aláírásakor.

3. Korábban a CDC által javasolt PV elleni oltási sorozat, és legalább 1 héttel, de kevesebb mint 6 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt háromértékű poliovírus inaktivált vakcinával (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) kapott emlékeztető oltást.

   * Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akik nem biztosak oltási státuszukban, a felvétel előtt igazolniuk kell az anti-PV immunitást, adott esetben.

4. Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1.

5. A formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintát (archívumból vagy friss biopsziából) és a kapcsolódó patológiai jelentést, amely dokumentálja az érdeklődésre számot tartó daganattípus szövettani vizsgálatát, meg kell erősíteni, hogy elküldhető legyen a szponzornak.

   * Megjegyzés: további részletek a daganatspecifikus függelékben találhatók.

6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) státusza 0 vagy 1.

7. Megfelelő csontvelő- és májműködés a következők szerint:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (a betegek transzfúzióban részesülhetnek)
   • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Thrombocytaszám ≥100 x 109/L (100 000/µL) transzfúzió nélkül

   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)

     • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező alanyok: AST és ALT ≤5 x ULN
   • Szérum összbilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin 1,5 x ULN
   • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR), protrombin idő (PT), parciális tromboplasztin idő (PTT) (vagy aktivált parciális tromboplasztin idő [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN

8. A nem hematológiai toxicitások feloldása a korábbi terápiától vagy sebészeti beavatkozásoktól a

   ≤ 1. fokozat vagy kiindulási állapot (kivéve alopecia).

9. A fogamzóképes korban lévő férfiak és nők fogamzásgátló használatának összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásokkal.

A fő protokoll kizárási kritériumai:

1. Bármilyen sugárterápia, kemoterápia, immunterápia, biológiai, vizsgálati vagy hormonális terápia a rák kezelésére (kivéve az M0 betegségként definiált emlőrák vagy prosztatarák adjuváns hormonterápiáját, vagy prosztata-specifikus antigén-perzisztencia/kiújulás metasztatikus betegség nélkül) a ciklust követő 21 napon belül 1 1. nap.
2. A warfarinnal végzett antikoaguláns kezelést igénylő betegek nem tartoznak ide. Minden egyes érdeklődésre számot tartó szolid tumorrák esetében a véralvadásgátló követelmények további alkalmassági kritériumai a tumorspecifikus függelékben találhatók.
3. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok jelenléte, amelyek azonnali sugárkezelést vagy szteroidos kezelést igényelnek (azaz a betegnek az agyi áttétek miatti szteroidok beadásától ≥ 14 napig az 1. ciklusnapot megelőzően tartózkodnia kell). A leptomeningeális betegség a klinikai stabilitástól vagy a kezelési állapottól függetlenül kizárt.
4. Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegség a beleegyezés aláírásakor; például cerebrovaszkuláris balesetek (≤ 6 hónappal a lerapolturev első adagja előtt, miokardiális infarktus (≤ 6 hónappal a lerapolturev első adagja előtt), instabil angina, súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel, vagy kontrollálatlan tüneti pangásos szívelégtelenség [II. vagy magasabb osztály a New York Heart Association [NYHA] funkcionális osztályozási rendszere szerint; lásd a 4. mellékletet]).
5. QTcF intervallum > 450 ms (férfiak) vagy > 470 ms (nőstények) a szűréskor (három példányban megerősítve). Kamrai pacemakerrel vagy köteg elágazás blokáddal rendelkező betegeknél QTcF >500 msec.
6. Jelentős műtéti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül, vagy a nagyobb sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése a vizsgálat során.

7. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány az elmúlt 2 évben, az alábbi kivételekkel:

   • Az anamnézisben szereplő autoimmun eredetű hypothyreosis, amelyet pajzsmirigypótló hormon kezel
   • 1-es típusú diabetes mellitus, amely jól kontrollált (a vizsgáló által meghatározottak szerint) egy meghatározott inzulinkezeléssel

   • Ekcéma, pikkelysömör vagy lichen simplex chronicus csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva), feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

     • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
     • A betegség jól kontrollált (a vizsgáló meghatározása szerint) a kiinduláskor, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
     • Nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai ágenseket, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú orális kortikoszteroidokat igényel az 1. ciklust követő 12 hónapon belül, 1. nap

8. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfiás (CT) szűrés során.

   • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
9. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites; beépített katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.

10. Ismert súlyos aktív fertőzés (pl. humán immunhiány vírus [HIV], hepatitis B vagy C, tuberkulózis stb.).

    • Negatív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) teszttel és pozitív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszttel rendelkező résztvevők engedélyezettek.
    • Pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt az anamnézisben, de negatív HCV RNS teszt megengedett.
    • A korábbi HIV-teszttel rendelkező résztvevők nem vehetők igénybe.

11. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül, a következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. kontrasztallergia esetén 48 órás kortikoszteroid kezelést kaptak).
    • Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont) vagy napi 10 mg-nál kisebb szisztémás prednizonnal egyenértékű kortikoszteroid dózist kapnak, alkalmasak a vizsgálatra.
12. Korábbi allogén vagy autológ hematopoietikus őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció.
13. Bármilyen élő, legyengített vakcina átvétele az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül. A tünetekkel járó SARS-CoV-2 fertőzés megelőzésére irányuló vakcinázás megengedett mindaddig, amíg a vakcina NEM élő attenuált vakcina (pl. adenovírus alapú konstrukciók); azonban a vakcinát ≥ 1 héttel a lerapolturev injekció beadása előtt vagy után kell beadni.
14. Ismert túlérzékenység a vizsgálatban használt bármely gyógyszerrel szemben.
15. Terhes vagy szoptató nők.
16. Az emberi szérum albumin allergia története.
17. A PV fertőzés miatti neurológiai szövődmények anamnézisében.
18. Agammaglobulinemia története.
19. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.
20. Egyéb nem kontrollált súlyos krónikus betegség vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a beteg biztonságát, együttműködését vagy a protokollban szereplő nyomon követését.

Nem izom-invazív hólyagrák specifikus befogadási kritériumok:

1. A húgyhólyag Ta, T1 vagy Tis stádiumú uroteliális karcinóma korábbi anamnézisében

   1. A legfeljebb 50%-ban laphám vagy mirigyes differenciálódású daganatok támogathatók
   2. A húgyhólyag-szövettani variánsok előzményei kizártak (pl. szarkomatoid, plazmacitoid, kissejtes vagy neuroendokrin, tiszta laphámrák, pureadenocarcinoma, mikropapilláris, beágyazott, lymphepithelioma-szerű, tiszta sejt)
2. Dokumentált daganat kiújulása cisztoszkópiában, ahol a daganat TURBT-re vagy cisztektómiára alkalmas.
3. Mért vagy számított (intézményi standard szerint) kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin-clearance helyett).
4. Ha a betegnek rendelkezésre áll formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintája az NMIBC-t dokumentáló patológiai jelentéssel együtt, a mintát meg kell erősíteni, hogy elküldhető legyen a szponzornak. A rendelkezésre álló FFPE-mintával nem rendelkező betegek továbbra is jogosultak a felvételre.
5. A válaszonkénti mérhető betegség értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1 NEM szükséges. Ez kivételt képez a fő protokollban vázolt felvételi feltétel alól.

Nem izom-invazív hólyagrák specifikus kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik intravesicalis szereknek vannak kitéve (pl. BCG, mitomicin C, epirubicin, onkolitikus vírusok, anti-PD-1/L1 gátlók, vizsgálati terápiák stb.) a lerapolturev beadását megelőző 3 hónapon belül.
2. Azok a betegek, akiknek a véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerei nem kezelhetők a helyi intézményi irányelvek szerint a lerapolturev biztonságos intravesicalis instillációjával, majd TURBT-vel, a kezelőorvos meghatározása szerint.
3. Előzetesen besugárzást kapott a medence felé.
4. Korábban szisztémás terápiában részesült hólyagrák ellen, beleértve a PD-1/L1 inhibitorokat.
5. A kórtörténetben előfordult vesicoureteriás reflux vagy beépített húgyúti stent.
6. T2 vagy magasabb stádiumú hólyagrák anamnézisében
7. Olyan egészségügyi állapotok (a vizsgáló által meghatározottak szerint), amelyek gátolják a páciens vizeletmegtartási képességét 2 órán keresztül. Ilyen például a vizelet inkontinencia, a túlműködő hólyag vagy az alacsony hólyag-compliance.