LUMINOS-103: Et kurvforsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​Lerapolturev (PVSRIPO) og Lerapolturev i kombination med anti-PD-1/L1 Checkpoint-hæmmere hos patienter med avancerede solide tumorer

Master Protocol Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

3. Tidligere CDC-anbefalede vaccinationsserier mod PV og har modtaget en boost-immunisering med trivalent Poliovirus Vaccine Inactivated (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) mindst 1 uge, men mindre end 6 uger, før cyklus 1 dag 1.

   * Bemærk: Patienter, der er usikre på deres vaccinationsstatus, skal fremlægge bevis for anti-PV-immunitet før tilmelding, alt efter hvad der er relevant.

4. Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.

5. En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve (fra arkiv eller frisk biopsi) med en tilhørende patologirapport, der dokumenterer histologien af ​​tumortypen af ​​interesse, skal bekræftes for at være tilgængelig til at sende til sponsoren.

   * Bemærk: Yderligere detaljer kan findes i det tumorspecifikke appendiks.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 eller 1.

7. Tilstrækkelig knoglemarv og leverfunktion vurderet ved følgende:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dl (patienter kan få transfusion)
   • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (100.000/µL) uden transfusion

   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)

     • Forsøgspersoner med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤5 x ULN
   • Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin 1,5 x ULN
   • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: internationalt normaliseret forhold (INR), protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) (eller aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN

8. Løsning af ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til

   ≤ Grad 1 eller baseline (undtagen alopeci).

9. Præventionsbrug af mænd eller kvinder i den fødedygtige alder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

Ekskluderingskriterier for masterprotokol:

1. Enhver stråleterapi, kemoterapi, immunterapi, biologisk, undersøgelses- eller hormonterapi til cancerbehandling (undtagen adjuverende hormonbehandling til brystkræft eller prostatacancer defineret som M0-sygdom eller prostataspecifik antigenpersistens/-tilbagefald uden metastatisk sygdom) inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1.
2. Patienter, der har behov for antikoagulering med warfarin, er udelukket. Yderligere berettigelseskriterier for antikoagulationskrav for hver solid tumorcancer af interesse vil blive angivet i det tumorspecifikke appendiks.
3. Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet (CNS), der kræver øjeblikkelig behandling med strålebehandling eller steroider (dvs. patienten skal være ude af steroider indgivet for hjernemetastaser i ≥ 14 dage før cyklusdag 1). Leptomeningeal sygdom er udelukket uanset klinisk stabilitet eller behandlingsstatus.
4. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke; for eksempel cerebrovaskulære ulykker (≤ 6 måneder før den første dosis af lerapolturev, myokardieinfarkt (≤ 6 måneder før den første dosis af lerapolturev), ustabil angina, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, eller ukontrolleret symptomatisk kongestiv hjertesvigt [Klasse II eller højere som defineret af New York Heart Association [NYHA] funktionelle klassifikationssystem; se bilag 4]).
5. QTcF-interval > 450 msek (mænd) eller > 470 msek (hunner) ved screening (bekræftet i tre eksemplarer). Til patienter med ventrikulære pacemakere eller bundtgrenblok, QTcF >500 msek.
6. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før cyklusdag 1, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.

7. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt inden for de foregående 2 år, med følgende undtagelser:

   • Anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme, der styres af thyreoideaerstatningshormon
   • Type 1 diabetes mellitus, der er velkontrolleret (som bestemt af investigator) af et etableret insulinregime

   • Eksem, psoriasis eller lichen simplex chronicus med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket), forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

     • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
     • Sygdommen er velkontrolleret (som bestemt af investigator) ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
     • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotens eller orale kortikosteroider inden for 12 måneder efter cyklus 1 Dag 1

8. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning.

   • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
9. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites; patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.

10. Kendt alvorlig aktiv infektion (f.eks. human immundefektvirus [HIV], hepatitis B eller C, tuberkulose osv.).

    • Deltagere med en negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test og en positiv total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test er tilladt.
    • Anamnese med positiv hepatitis C-virus (HCV) antistoftest, men negativ HCV RNA-test er tilladt.
    • Deltagere med en historisk positiv HIV-test er ikke tilladt.

11. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1, med følgende undtagelser:

    • Patienter, der fik akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede.
    • Patienter, der får mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) eller systemiske prednisonækvivalente kortikosteroiddoser på < 10 mg pr. dag er kvalificerede til undersøgelsen.
12. Forudgående allogen eller autolog hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation.
13. Modtagelse af levende, svækkede vacciner inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1. Vaccination for at forhindre symptomatisk SARS-CoV-2-infektion er tilladt, så længe vaccinen IKKE er en levende svækket vaccine (f.eks. adenovirus-baserede konstruktioner); dog bør vaccinen administreres ≥ 1 uge før eller efter en lerapolturev-injektion.
14. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​de lægemidler, der anvendes i denne undersøgelse.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. Historie om humant serumalbuminallergi.
17. Historie om neurologiske komplikationer på grund af PV-infektion.
18. Historie om agammaglobulinæmi.
19. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
20. Anden ukontrolleret alvorlig kronisk sygdom eller psykiatrisk tilstand, som efter investigators mening kan påvirke patientens sikkerhed, compliance eller opfølgning i protokollen.

Specifikke inklusionskriterier for ikke-muskelinvasiv blærekræft:

1. Tidligere historie med stadium Ta-, T1- eller Tis-urothelial carcinom i blæren

   1. Tumorer med op til 50 % plade- eller kirteldifferentiering er kvalificerede
   2. Anamnese med varianter af blærehistologier er udelukket (f.eks. sarcomatoid, plasmacytoid, småcellet eller neuroendokrint, rent pladecellekarcinom, pureadenocarcinom, mikropapillært, indlejret, lymfepitheliom-lignende, klarcellet)
2. Dokumenteret tumortilbagefald ved cystoskopi, hvor tumoren er modtagelig for TURBT eller cystektomi.
3. Målt eller beregnet (ph. institutionel standard) kreatininclearance ≥ 45 ml/min (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatininclearance).
4. Hvis patienten har en tilgængelig formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve med en tilhørende patologirapport, der dokumenterer NMIBC, skal prøven bekræftes for at være tilgængelig til at sende til sponsoren. Patienter uden en tilgængelig FFPE-prøve er stadig berettiget til at tilmelde sig.
5. Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 er IKKE påkrævet. Dette er en undtagelse fra inklusionskriteriet skitseret i masterprotokollen.

Ikke-muskelinvasiv blærekræft specifikke eksklusionskriterier:

1. Patienter med eksponering for intravesikale midler (f. BCG, mitomycin C, epirubicin, onkolytiske vira, anti-PD-1/L1-hæmmere, forsøgsbehandlinger osv.) inden for 3 måneder før administration af lerapolturev.
2. Patienter, hvis antikoagulations- eller trombocythæmmende medicin ikke kan håndteres af lokale institutionelle retningslinjer for at imødekomme sikker intravesikal instillation af lerapolturev efterfulgt af TURBT, som bestemt af den behandlende læge.
3. Modtaget forudgående stråling til bækkenet.
4. Modtaget tidligere systemisk behandling for blærekræft, inklusive PD-1/L1-hæmmere.
5. Anamnese med vesikoureterisk refluks eller en indlagt urinstent.
6. Anamnese med stadium T2 eller højere blærekræft
7. Medicinske tilstande (som bestemt af investigator), der ville forstyrre patientens evne til at tilbageholde urin i 2 timer. Eksempler omfatter urininkontinens, overaktiv blære eller lav blærekompliance.