LUMINOS-103: комплексное исследование по оценке безопасности и эффективности Lerapolturev (PVSRIPO) и Lerapolturev в комбинации с ингибиторами контрольной точки Anti-PD-1/L1 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения основного протокола:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.

3. Предыдущая рекомендованная CDC серия вакцин против PV и буст-иммунизация трехвалентной инактивированной полиовирусной вакциной (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) не менее чем за 1 неделю, но менее чем за 6 недель до цикла 1, день 1.

   * Примечание. Пациенты, которые не уверены в своем прививочном статусе, должны предоставить доказательства иммунитета против PV до регистрации, если это применимо.

4. Поддающееся измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

5. Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) (из архивной или свежей биопсии) с соответствующим отчетом о патологии, документирующим гистологию интересующего типа опухоли, должен быть подтвержден для отправки Спонсору.

   * Примечание: дополнительные сведения можно найти в приложении для конкретных опухолей.

6. Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Адекватная функция костного мозга и печени оценивается следующим образом:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты)
   • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л (500/мкл)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л (1500/мкл)
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (100 000/мкл) без переливания

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)

     • Субъекты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤5 x ВГН
   • Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ прямой билирубин 1,5 x ВГН
   • Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (или активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) ≤ 1,5 x ВГН

8. Разрешение негематологической токсичности от предшествующей терапии или хирургических процедур до

   ≤ 1 степень или исходный уровень (за исключением алопеции).

9. Использование противозачаточных средств мужчинами или женщинами детородного возраста должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.

Критерии исключения основного протокола:

1. Любая лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, биологическая, исследовательская или гормональная терапия для лечения рака (за исключением адъювантной гормональной терапии рака молочной железы или рака предстательной железы, определяемого как заболевание M0 или сохранение/рецидив специфического антигена простаты без метастатического заболевания) в течение 21 дня цикла 1 День 1.
2. Пациенты, нуждающиеся в антикоагулянтной терапии варфарином, исключаются. Дополнительные критерии приемлемости антикоагулянтов для каждого представляющего интерес солидного рака будут представлены в приложении к конкретной опухоли.
3. Наличие метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), требующих немедленного лечения лучевой терапией или стероидами (т. е. пациент должен отказаться от стероидов, вводимых по поводу метастазов в головной мозг, в течение ≥ 14 дней до 1-го дня цикла). Лептоменингиальная болезнь исключается независимо от клинической стабильности или статуса лечения.
4. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание на момент подписания информированного согласия; например, нарушения мозгового кровообращения (≤ 6 мес до введения первой дозы лераполтурава, инфаркт миокарда (≤ 6 мес до введения первой дозы лераполтурава), нестабильная стенокардия, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или неконтролируемая симптоматическая застойная сердечная недостаточность [Класс II или выше как определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]; см. Приложение 4]).
5. Интервал QTcF > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (самки) при скрининге (подтверждено в трех экземплярах). Для пациентов с желудочковыми кардиостимуляторами или блокадой ножек пучка Гиса QTcF > 500 мс.
6. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня цикла или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

7. Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита в течение предыдущих 2 лет, за следующими исключениями:

   • Гипотиреоз, связанный с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, который лечится заместительным гормоном щитовидной железы.
   • Сахарный диабет 1 типа, который хорошо контролируется (по мнению исследователя) установленным режимом инсулинотерапии.

   • Экзема, псориаз или простой хронический лишай только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) при соблюдении всех следующих условий:

     • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
     • Заболевание хорошо контролируется (по определению исследователя) на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
     • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение 12 месяцев цикла 1 День 1

8. История идиопатического фиброза легких, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный или идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

   • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
9. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит; допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).

10. Известная серьезная активная инфекция (например, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], гепатит В или С, туберкулез и т. д.).

    • Допускаются участники с отрицательным результатом теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и положительным тестом на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb).
    • Положительный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) в анамнезе, но допускается отрицательный тест на РНК ВГС.
    • Участники с исторически положительным тестом на ВИЧ не допускаются.

11. Лечение системными иммунодепрессантами в течение 28 дней после 1-го дня цикла 1, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получившие неотложные низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие.
    • Пациенты, получающие минералокортикоиды (например, флудрокортизон) или системные дозы кортикостероидов, эквивалентные преднизолону, < 10 мг в день, имеют право на участие в исследовании.
12. Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
13. Получение любой живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после цикла 1. День 1. Вакцинация для предотвращения симптоматической инфекции SARS-CoV-2 разрешена, если вакцина НЕ является живой аттенуированной вакциной (например, конструкции на основе аденовируса); однако вакцину следует вводить за ≥ 1 недели до или после инъекции лераполтурева.
14. Известная гиперчувствительность к любому из препаратов, использованных в этом исследовании.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. История аллергии на сывороточный альбумин человека.
17. История неврологических осложнений из-за инфекции PV.
18. История агаммаглобулинемии.
19. Недееспособность или ограниченная дееспособность.
20. Другое неконтролируемое серьезное хроническое заболевание или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента, его соблюдение или последующее наблюдение в соответствии с протоколом.

Конкретные критерии включения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря:

1. Уротелиальная карцинома мочевого пузыря стадии Ta, T1 или Tis в анамнезе.

   1. Подходят опухоли с до 50% плоскоклеточной или железистой дифференцировкой.
   2. Варианты гистологии мочевого пузыря в анамнезе исключены (например, саркоматоидный, плазмацитоидный, мелкоклеточный или нейроэндокринный, чистый плоскоклеточный рак, чистый аденокарцинома, микропапиллярный, гнездовой, лимфоэпителиомоподобный, светлоклеточный)
2. Документально подтвержденный рецидив опухоли при цистоскопии, если опухоль поддается ТУР или цистэктомии.
3. Измеренный или рассчитанный (в соответствии с установленным стандартом) клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо клиренса креатинина).
4. Если у пациента есть образец опухоли, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), с соответствующим отчетом о патологии, документирующим NMIBC, необходимо подтвердить, что образец доступен для отправки Спонсору. Пациенты, у которых нет доступного образца FFPE, по-прежнему имеют право на регистрацию.
5. Измеряемое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 НЕ требуется. Это исключение из критерия включения, изложенного в основном протоколе.

Конкретные критерии исключения неинвазивного рака мочевого пузыря:

1. Пациенты с воздействием внутрипузырных агентов (например, БЦЖ, митомицин С, эпирубицин, онколитические вирусы, ингибиторы анти-PD-1/L1, экспериментальные препараты и др.) в течение 3 мес до введения лераполтурава.
2. Пациенты, у которых антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты не могут быть назначены местными институциональными руководствами для обеспечения безопасной внутрипузырной инстилляции лераполтурева с последующей ТУР, как это определено лечащим врачом.
3. Получил предварительное облучение таза.
4. Ранее получала системную терапию рака мочевого пузыря, включая ингибиторы PD-1/L1.
5. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс или постоянный мочевой стент в анамнезе.
6. Рак мочевого пузыря стадии T2 или выше в анамнезе.
7. Медицинские состояния (по определению исследователя), которые могут повлиять на способность пациента удерживать мочу в течение 2 часов. Примеры включают недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь или низкую податливость мочевого пузыря.