LUMINOS-103: ensayo combinado que evalúa la seguridad y la eficacia de Lerapolturev (PVSRIPO) y Lerapolturev en combinación con inhibidores de puntos de control anti-PD-1/L1 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión del protocolo maestro:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.

3. Serie de vacunación anterior recomendada por los CDC contra la PV y ha recibido una inmunización de refuerzo con la vacuna trivalente contra el poliovirus inactivada (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) al menos 1 semana, pero menos de 6 semanas, antes del día 1 del ciclo 1.

   * Nota: Los pacientes que no estén seguros de su estado de vacunación deben proporcionar evidencia de inmunidad anti-PV antes de la inscripción, según corresponda.

4. Enfermedad medible según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

5. Se debe confirmar que una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) (de biopsia fresca o de archivo) con un informe patológico asociado que documente la histología del tipo de tumor de interés esté disponible para enviar al Patrocinador.

   * Nota: se pueden encontrar detalles adicionales en el apéndice específico del tumor.

6. Estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Función adecuada de la médula ósea y el hígado evaluada por lo siguiente:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusión)
   • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (100 000/µL) sin transfusión

   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)

     • Sujetos con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤5 x LSN
   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x ULN O bilirrubina directa 1,5 x ULN
   • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional (INR), tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (o tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN

8. Resolución de toxicidades no hematológicas de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos para

   ≤ Grado 1 o basal (excepto alopecia).

9. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres en edad fértil debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

Criterios de exclusión del protocolo maestro:

1. Cualquier radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, de investigación u hormonal para el tratamiento del cáncer (excepto la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama o cáncer de próstata definido como enfermedad M0 o persistencia/recurrencia del antígeno prostático específico sin enfermedad metastásica) dentro de los 21 días del ciclo 1 Día 1.
2. Se excluyen los pacientes que requieren anticoagulación con warfarina. Los criterios de elegibilidad adicionales para los requisitos de anticoagulación para cada cáncer de tumor sólido de interés se proporcionarán en el apéndice específico del tumor.
3. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que requieran tratamiento inmediato con radioterapia o esteroides (es decir, el paciente debe estar sin esteroides administrados para metástasis cerebrales durante ≥ 14 días antes del Día 1 del ciclo). Se excluye la enfermedad leptomeníngea independientemente de la estabilidad clínica o el estado del tratamiento.
4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) al momento de firmar el consentimiento informado; por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses antes de la primera dosis de lerapolturev), infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la primera dosis de lerapolturev), angina inestable, arritmia cardíaca grave que requiera medicación o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática no controlada [Clase II o superior según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA]; consulte el Apéndice 4]).
5. Intervalo QTcF > 450 ms (hombres) o > 470 ms (mujeres) en la selección (confirmado por triplicado). Para pacientes con marcapasos ventricular o bloqueo de rama, QTcF >500 mseg.
6. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del ciclo, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.

7. Activo o historial de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia dentro de los 2 años anteriores, con las siguientes excepciones:

   • Antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que se controla con hormona de reemplazo tiroidea
   • Diabetes mellitus tipo 1 que está bien controlada (según lo determinado por el investigador) mediante un régimen de insulina establecido

   • Eccema, psoriasis o liquen simple crónico solo con manifestaciones dermatológicas (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica), siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

     • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
     • La enfermedad está bien controlada (según lo determinado por el investigador) al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
     • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia dentro de los 12 meses del Día 1 del Ciclo 1

8. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis idiopática o inducida por fármacos, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

   • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
9. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis; se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

10. Infección activa grave conocida (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis B o C, tuberculosis, etc.).

    • Se permiten participantes con una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de anticuerpo central de hepatitis B total (HBcAb) positiva.
    • Antecedentes de prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) positiva, pero se permite la prueba de ARN del VHC negativa.
    • No se permiten participantes con un historial de prueba de VIH positivo.

11. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de los 28 días del Día 1 del Ciclo 1, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles.
    • Los pacientes que reciben mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) o dosis sistémicas de corticosteroides equivalentes a prednisona de < 10 mg por día son elegibles para el estudio.
12. Trasplante previo alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
13. Recepción de cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 28 días del Ciclo 1 Día 1. Se permite la vacunación para prevenir la infección sintomática por SARS-CoV-2 siempre que la vacuna NO sea una vacuna viva atenuada (p. construcciones basadas en adenovirus); sin embargo, la vacuna debe administrarse ≥ 1 semana antes o después de una inyección de lerapolturev.
14. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos utilizados en este estudio.
15. Mujeres embarazadas o lactantes.
16. Antecedentes de alergia a la albúmina sérica humana.
17. Antecedentes de complicaciones neurológicas por infección por PV.
18. Historia de agammaglobulinemia.
19. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
20. Otra enfermedad crónica grave no controlada o condición psiquiátrica que a juicio del Investigador podría afectar la seguridad del paciente, el cumplimiento o seguimiento del protocolo.

Criterios de inclusión específicos para el cáncer de vejiga sin invasión muscular:

1. Antecedentes de carcinoma urotelial de vejiga en estadio Ta, T1 o Tis

   1. Los tumores con hasta un 50 % de diferenciación escamosa o glandular son elegibles
   2. Se excluyen los antecedentes de variantes histológicas de la vejiga (p. ej., sarcomatoide, plasmocitoide, de células pequeñas o neuroendocrino, carcinoma de células escamosas puro puro, adenocarcinoma puro, micropapilar, anidado, similar al linfoepitelioma, de células claras)
2. Recurrencia tumoral documentada en la cistoscopia donde el tumor es susceptible de TURBT o cistectomía.
3. Aclaramiento de creatinina medido o calculado (según el estándar institucional) ≥ 45 ml/min (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar del aclaramiento de creatinina).
4. Si el paciente tiene disponible una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) con un informe patológico asociado que documente NMIBC, se debe confirmar que la muestra esté disponible para enviar al Patrocinador. Los pacientes sin una muestra FFPE disponible aún son elegibles para inscribirse.
5. NO se requiere enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1. Esta es una excepción al criterio de inclusión descrito en el protocolo maestro.

Criterios de exclusión específicos del cáncer de vejiga sin invasión muscular:

1. Pacientes con exposición a agentes intravesicales (p. BCG, mitomicina C, epirubicina, virus oncolíticos, inhibidores anti-PD-1/L1, terapias en investigación, etc.) en los 3 meses anteriores a la administración de lerapolturev.
2. Pacientes cuyos medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios no pueden ser manejados por las pautas institucionales locales para adaptarse a la instilación intravesical segura de lerapolturev seguida de TURBT, según lo determine el médico tratante.
3. Recibió radiación previa a la pelvis.
4. Recibió terapia sistémica previa para el cáncer de vejiga, incluidos los inhibidores de PD-1/L1.
5. Antecedentes de reflujo vesicoureteral o de un stent urinario permanente.
6. Antecedentes de cáncer de vejiga en estadio T2 o superior
7. Condiciones médicas (según lo determine el investigador) que interferirían con la capacidad del paciente para retener la orina durante 2 horas. Los ejemplos incluyen incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva o distensibilidad vesical baja.