LUMINOS-103: uno studio clinico che valuta la sicurezza e l'efficacia di Lerapolturev (PVSRIPO) e Lerapolturev in combinazione con inibitori del checkpoint anti-PD-1/L1 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione del protocollo principale:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.

3. Precedente serie di vaccinazioni contro il PV raccomandata dal CDC e ha ricevuto un'immunizzazione di richiamo con vaccino poliovirus trivalente inattivato (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) almeno 1 settimana, ma meno di 6 settimane, prima del ciclo 1 giorno 1.

   * Nota: i pazienti che non sono sicuri del proprio stato vaccinale devono fornire la prova dell'immunità anti-PV prima dell'arruolamento, a seconda dei casi.

4. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.

5. Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (da biopsia d'archivio o fresca) con un referto patologico associato che documenta l'istologia del tipo di tumore di interesse deve essere confermato per essere disponibile per l'invio allo Sponsor.

   * Nota: ulteriori dettagli possono essere trovati nell'appendice specifica del tumore.

6. Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo e del fegato valutata da quanto segue:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dl (i pazienti possono essere trasfusi)
   • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (100.000/µL) senza trasfusione

   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)

     • Soggetti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤5 x ULN
   • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN O bilirubina diretta 1,5 x ULN
   • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) (o tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN

8. Risoluzione di tossicità non ematologiche da precedenti terapie o procedure chirurgiche a

   ≤ Grado 1 o basale (eccetto alopecia).

9. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne in età fertile deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.

Criteri di esclusione del protocollo principale:

1. Qualsiasi terapia radioterapica, chemioterapica, immunoterapica, biologica, sperimentale o ormonale per il trattamento del cancro (ad eccezione della terapia ormonale adiuvante per carcinoma mammario o carcinoma prostatico definito come malattia M0 o persistenza/recidiva dell'antigene prostatico specifico senza malattia metastatica) entro 21 giorni dal ciclo 1 Giorno 1.
2. Sono esclusi i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante con warfarin. Ulteriori criteri di ammissibilità per i requisiti anticoagulanti per ciascun tumore solido di interesse saranno forniti nell'appendice specifica del tumore.
3. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono un trattamento immediato con radioterapia o steroidi (ossia, il paziente deve interrompere la somministrazione di steroidi per metastasi cerebrali per ≥ 14 giorni prima del giorno 1 del ciclo). La malattia leptomeningea è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica o dallo stato del trattamento.
4. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva) al momento della firma del consenso informato; per esempio, accidenti cerebrovascolari (≤ 6 mesi prima della prima dose di lerapolturev, infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima della prima dose di lerapolturev), angina instabile, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica incontrollata [Classe II o superiore come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA]; vedere Appendice 4]).
5. Intervallo QTcF > 450 msec (maschi) o > 470 msec (femmine) allo Screening (confermato in triplicato). Per i pazienti con pacemaker ventricolare o blocco di branca, QTcF >500 msec.
6. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 del ciclo o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.

7. Attivo o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza nei 2 anni precedenti, con le seguenti eccezioni:

   • Storia di ipotiroidismo autoimmune gestito dall'ormone sostitutivo della tiroide
   • Diabete mellito di tipo 1 ben controllato (come determinato dallo sperimentatore) da un regime insulinico stabilito

   • Eczema, psoriasi o lichen simplex cronico con sole manifestazioni dermatologiche (p. es., i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi), a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

     • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
     • La malattia è ben controllata (come determinato dallo sperimentatore) al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
     • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali entro 12 mesi dal Ciclo 1 Giorno 1

8. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace.

   • È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
9. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite; sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).

10. Infezione attiva grave nota (p. es., virus dell'immunodeficienza umana [HIV], epatite B o C, tubercolosi, ecc.).

    • Sono ammessi i partecipanti con un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e un test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale (HBcAb) positivo.
    • Storia del test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV), ma è consentito il test dell'RNA dell'HCV negativo.
    • I partecipanti con un test HIV positivo storico non sono ammessi.

11. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1, con le seguenti eccezioni:

    • Sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (p. es., 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto).
    • Sono eleggibili per lo studio i pazienti che ricevono mineralcorticoidi (p. es., fludrocortisone) o dosi sistemiche di corticosteroidi equivalenti a prednisone <10 mg al giorno.
12. - Precedente trapianto allogenico o autologo di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.
13. Ricezione di eventuali vaccini vivi attenuati entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1. La vaccinazione per prevenire l'infezione sintomatica da SARS-CoV-2 è consentita a condizione che il vaccino NON sia un vaccino vivo attenuato (ad es. costrutti basati su adenovirus); tuttavia, il vaccino deve essere somministrato ≥ 1 settimana prima o dopo un'iniezione di lerapolturev.
14. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati in questo studio.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Storia di allergia all'albumina sierica umana.
17. Storia di complicanze neurologiche dovute a infezione da PV.
18. Storia di agammaglobulinemia.
19. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
20. Altre malattie croniche gravi non controllate o condizioni psichiatriche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza, sulla compliance o sul follow-up del paziente nel protocollo.

Criteri di inclusione specifici del cancro della vescica non muscolo-invasivo:

1. Storia precedente di carcinoma uroteliale della vescica in stadio Ta, T1 o Tis

   1. Sono ammissibili i tumori con differenziazione squamosa o ghiandolare fino al 50%.
   2. Sono escluse anamnesi di istologie vescicali varianti (p. es., carcinoma sarcomatoide, plasmacitoide, a piccole cellule o neuroendocrino, puro carcinoma a cellule squamose pure, puroadenocarcinoma, micropapillare, nidificato, linfoepitelioma-simile, a cellule chiare)
2. Recidiva tumorale documentata alla cistoscopia in cui il tumore è suscettibile di TURBT o cistectomia.
3. Clearance della creatinina misurata o calcolata (secondo gli standard istituzionali) ≥ 45 ml/min (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della clearance della creatinina).
4. Se il paziente dispone di un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con un referto patologico associato che documenta l'NMIBC, il campione deve essere confermato per essere disponibile per l'invio allo sponsor. I pazienti senza un campione FFPE disponibile sono ancora idonei per l'arruolamento.
5. La malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 NON è richiesta. Questa è un'eccezione al criterio di inclusione delineato nel protocollo principale.

Criteri di esclusione specifici del cancro della vescica non muscolo-invasivo:

1. Pazienti con esposizione ad agenti intravescicali (ad es. BCG, mitomicina C, epirubicina, virus oncolitici, inibitori anti-PD-1/L1, terapie sperimentali, ecc.) nei 3 mesi precedenti la somministrazione di lerapolturev.
2. Pazienti i cui farmaci anticoagulanti o antipiastrinici non possono essere gestiti dalle linee guida istituzionali locali per accogliere l'instillazione intravescicale sicura di lerapolturev seguita da TURBT, come determinato dal medico curante.
3. Ha ricevuto una precedente radioterapia al bacino.
4. - Ricevuta una precedente terapia sistemica per il cancro alla vescica, inclusi gli inibitori PD-1/L1.
5. Storia di reflusso vescico-ureterale o stent urinario a permanenza.
6. Storia di cancro alla vescica in stadio T2 o superiore
7. Condizioni mediche (come determinate dallo sperimentatore) che interferirebbero con la capacità del paziente di trattenere l'urina per 2 ore. Gli esempi includono l'incontinenza urinaria, la vescica iperattiva o la bassa compliance della vescica.