LUMINOS-103 : Un essai groupé évaluant l'innocuité et l'efficacité de Lerapolturev (PVSRIPO) et de Lerapolturev en association avec des inhibiteurs de points de contrôle anti-PD-1/L1 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion du protocole principal :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

3. Série de vaccinations antérieure recommandée par le CDC contre le PV et a reçu une immunisation de rappel avec le vaccin antipoliomyélitique trivalent inactivé (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) au moins 1 semaine, mais moins de 6 semaines, avant le cycle 1 jour 1.

   * Remarque : Les patients qui ne sont pas sûrs de leur statut vaccinal doivent fournir une preuve d'immunité anti-PV avant l'inscription, le cas échéant.

4. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

5. Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (provenant d'archives ou d'une biopsie fraîche) avec un rapport de pathologie associé documentant l'histologie du type de tumeur d'intérêt doit être confirmé disponible pour être envoyé au commanditaire.

   * Remarque : des détails supplémentaires peuvent être trouvés dans l'annexe spécifique à la tumeur.

6. Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse et du foie, évaluée par les éléments suivants :

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (les patients peuvent être transfusés)
   • Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (100 000/µL) sans transfusion

   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

     • Sujets présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe 1,5 x LSN
   • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle (PTT) (ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT]) ≤ 1,5 x LSN

8. Résolution des toxicités non hématologiques d'un traitement antérieur ou d'interventions chirurgicales pour

   ≤ Grade 1 ou niveau de référence (sauf alopécie).

9. L'utilisation de la contraception par les hommes ou les femmes en âge de procréer doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

Critères d'exclusion du protocole principal :

1. Toute radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, expérimentale ou hormonale pour le traitement du cancer (à l'exception de l'hormonothérapie adjuvante pour le cancer du sein ou le cancer de la prostate défini comme maladie M0 ou persistance/récidive de l'antigène spécifique de la prostate sans maladie métastatique) dans les 21 jours suivant le cycle 1 Jour 1.
2. Les patients nécessitant une anticoagulation par la warfarine sont exclus. Des critères d'éligibilité supplémentaires pour les exigences d'anticoagulation pour chaque cancer à tumeur solide d'intérêt seront fournis dans l'annexe spécifique à la tumeur.
3. Présence de métastases du système nerveux central (SNC) nécessitant un traitement immédiat par radiothérapie ou stéroïdes (c'est-à-dire que le patient doit être sans stéroïdes administrés pour les métastases cérébrales pendant ≥ 14 jours avant le premier jour du cycle). La maladie leptoméningée est exclue indépendamment de la stabilité clinique ou de l'état du traitement.
4. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) au moment de la signature du consentement éclairé ; par exemple, accidents vasculaires cérébraux (≤ 6 mois avant la première dose de lérapolturev, infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant la première dose de lérapolturev), angor instable, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique non contrôlée [classe II ou supérieure tel que défini par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association [NYHA] ; voir l'annexe 4]).
5. Intervalle QTcF> 450 msec (hommes) ou> 470 msec (femmes) au dépistage (confirmé en trois exemplaires). Pour les patients porteurs d'un stimulateur ventriculaire ou d'un bloc de branche, QTcF > 500 msec.
6. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.

7. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire au cours des 2 années précédentes, avec les exceptions suivantes :

   • Antécédents d'hypothyroïdie auto-immune gérée par l'hormone de remplacement de la thyroïde
   • Diabète sucré de type 1 bien contrôlé (tel que déterminé par l'investigateur) par un régime d'insuline établi

   • Eczéma, psoriasis ou lichen simplex chronique avec manifestations dermatologiques uniquement (p. ex., les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus), à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

     • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
     • La maladie est bien contrôlée (comme déterminé par l'investigateur) au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
     • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale dans les 12 mois suivant le cycle 1 jour 1

8. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p. ex., bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM).

   • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
9. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite ; les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.

10. Infection active grave connue (p. ex. virus de l'immunodéficience humaine [VIH], hépatite B ou C, tuberculose, etc.).

    • Les participants avec un test négatif d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et un test positif d'anticorps totaux de l'hépatite B (HBcAb) sont autorisés.
    • Antécédents de test d'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif, mais un test d'ARN du VHC négatif est autorisé.
    • Les participants avec un test VIH positif historique ne sont pas autorisés.

11. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles.
    • Les patients recevant des minéralocorticoïdes (p. ex., fludrocortisone) ou des doses systémiques de corticostéroïdes équivalents à la prednisone < 10 mg par jour sont éligibles pour l'étude.
12. Antécédents de greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.
13. Réception de tout vaccin vivant atténué dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1. La vaccination pour prévenir l'infection symptomatique par le SRAS-CoV-2 est autorisée tant que le vaccin n'est PAS un vaccin vivant atténué (par ex. constructions à base d'adénovirus); cependant, le vaccin doit être administré ≥ 1 semaine avant ou après une injection de lerapolturev.
14. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments utilisés dans cette étude.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.
16. Antécédents d'allergie à l'albumine sérique humaine.
17. Antécédents de complications neurologiques dues à une infection PV.
18. Antécédents d'agammaglobulinémie.
19. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
20. Autre maladie chronique grave ou affection psychiatrique non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la sécurité, la conformité ou le suivi du patient dans le protocole.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer de la vessie non invasif musculaire :

1. Antécédents de carcinome urothélial de la vessie de stade Ta, T1 ou Tis

   1. Les tumeurs présentant jusqu'à 50 % de différenciation squameuse ou glandulaire sont éligibles
   2. Les antécédents d'histologies vésicales variantes sont exclus (p. ex., sarcomatoïde, plasmacytoïde, à petites cellules ou neuroendocrine, carcinome épidermoïde pur pur, adénocarcinome pur, micropapillaire, imbriqué, de type lymphépithéliome, à cellules claires)
2. Récidive tumorale documentée à la cystoscopie lorsque la tumeur se prête à la TURBT ou à la cystectomie.
3. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (selon la norme institutionnelle) ≥ 45 ml/min (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine).
4. Si le patient dispose d'un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec un rapport de pathologie associé documentant le NMIBC, il doit être confirmé que l'échantillon est disponible pour être envoyé au commanditaire. Les patients sans échantillon FFPE disponible sont toujours éligibles pour s'inscrire.
5. La maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 n'est PAS requise. Il s'agit d'une exception au critère d'inclusion décrit dans le protocole principal.

Critères d'exclusion spécifiques au cancer de la vessie non invasif musculaire :

1. Les patients exposés à des agents intravésicaux (par ex. BCG, mitomycine C, épirubicine, virus oncolytiques, inhibiteurs anti-PD-1/L1, thérapies expérimentales, etc.) dans les 3 mois précédant l'administration de lérapolturev.
2. Patients dont les médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires ne peuvent pas être pris en charge par les directives institutionnelles locales pour permettre l'instillation intravésicale sûre de lerapolturev suivie d'une TURBT, comme déterminé par le médecin traitant.
3. A reçu une radiothérapie antérieure au bassin.
4. A reçu un traitement systémique antérieur pour le cancer de la vessie, y compris des inhibiteurs de PD-1/L1.
5. Antécédents de reflux vésico-urétéral ou d'endoprothèse urinaire à demeure.
6. Antécédents de cancer de la vessie de stade T2 ou supérieur
7. Conditions médicales (telles que déterminées par l'investigateur) qui interféreraient avec la capacité du patient à retenir l'urine pendant 2 heures. Les exemples incluent l'incontinence urinaire, la vessie hyperactive ou la faible compliance de la vessie.