LUMINOS-103: Badanie koszykowe oceniające bezpieczeństwo i skuteczność Lerapolturev (PVSRIPO) i Lerapolturev w połączeniu z inhibitorami punktu kontrolnego anty-PD-1/L1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia protokołu głównego:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania świadomej zgody.

3. Wcześniejsza zalecana przez CDC seria szczepień przeciwko PV i otrzymała immunizację przypominającą trójwalentną inaktywowaną szczepionką przeciwko wirusowi polio (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) co najmniej 1 tydzień, ale mniej niż 6 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

   * Uwaga: Pacjenci, którzy nie są pewni swojego statusu szczepień, muszą przed rejestracją przedstawić dowód odporności przeciwko PV, jeśli ma to zastosowanie.

4. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.

5. Należy potwierdzić, że próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) (z archiwalnej lub świeżej biopsji) wraz z powiązanym raportem patologicznym dokumentującym histologię typu guza będącego przedmiotem zainteresowania jest dostępna do wysłania do Sponsora.

   * Uwaga: dodatkowe szczegóły można znaleźć w załączniku dotyczącym guza.

6. Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i wątroby oceniana na podstawie następujących kryteriów:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (pacjenci mogą być przetaczani)
   • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l (500/µl)
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l (1500/µl)
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/L (100 000/µL) bez transfuzji

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)

     • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i ALT ≤5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN LUB bilirubina bezpośrednia 1,5 x GGN
   • U pacjentów nie otrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) ≤ 1,5 x GGN

8. Ustąpienie toksyczności niehematologicznej spowodowanej wcześniejszą terapią lub zabiegami chirurgicznymi

   ≤ Stopień 1 lub stan wyjściowy (z wyjątkiem łysienia).

9. Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

Kryteria wykluczenia protokołu głównego:

1. Jakakolwiek radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, eksperymentalna lub hormonalna w leczeniu raka (z wyjątkiem adjuwantowej terapii hormonalnej raka piersi lub raka gruczołu krokowego zdefiniowanego jako choroba M0 lub utrzymywanie się/nawrót antygenu swoistego dla gruczołu krokowego bez obecności przerzutów) w ciągu 21 dni od cyklu 1 Dzień 1.
2. Pacjenci wymagający leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną są wykluczeni. Dodatkowe kryteria kwalifikacyjne dotyczące wymagań dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego dla każdego interesującego raka litego zostaną podane w załączniku dotyczącym konkretnego guza.
3. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wymagających natychmiastowego leczenia radioterapią lub sterydami (tj. pacjent musi odstawić sterydy podawane z powodu przerzutów do mózgu przez ≥ 14 dni przed 1. dniem cyklu). Choroba opon mózgowo-rdzeniowych jest wykluczona niezależnie od stabilności klinicznej lub statusu leczenia.
4. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba układu krążenia w momencie podpisania świadomej zgody; na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe (≤ 6 miesięcy przed pierwszą dawką lerapolturewu, zawał mięśnia sercowego (≤ 6 miesięcy przed pierwszą dawką lerapolturewu), niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub niekontrolowana objawowa zastoinowa niewydolność serca [klasa II lub wyższa zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association [NYHA]; patrz Załącznik 4]).
5. Odstęp QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego (potwierdzony w trzech powtórzeniach). U pacjentów ze stymulatorami komorowymi lub blokiem odnogi pęczka Hisa QTcF >500 ms.
6. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

7. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności w ciągu ostatnich 2 lat, z następującymi wyjątkami:

   • Historia niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, która jest zarządzana przez hormon zastępczy tarczycy
   • Cukrzyca typu 1, która jest dobrze kontrolowana (określona przez badacza) za pomocą ustalonego schematu podawania insuliny

   • Wyprysk, łuszczyca lub liszaj pospolity przewlekły tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

     • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
     • Choroba jest dobrze kontrolowana (jak ustalił badacz) na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
     • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu 12 miesięcy od cyklu 1. dnia 1.

8. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

   • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
9. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze; dopuszcza się pacjentów z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®).

10. Znana poważna aktywna infekcja (np. ludzki wirus upośledzenia odporności [HIV], wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, gruźlica itp.).

    • Dopuszczeni są uczestnicy z ujemnym wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatnim wynikiem testu na całkowite przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb).
    • Historia dodatniego testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), ale dopuszczalny jest ujemny wynik testu HCV RNA.
    • Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV w przeszłości nie są dopuszczani.

11. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1, z następującymi wyjątkami:

    • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).
    • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon) lub ogólnoustrojowe dawki kortykosteroidów równoważne prednizonowi < 10 mg na dobę.
12. Uprzedni allogeniczny lub autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
13. Otrzymanie jakiejkolwiek żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni od 1. dnia cyklu 1. Szczepienie zapobiegające objawowemu zakażeniu SARS-CoV-2 jest dozwolone, o ile szczepionka NIE jest żywą atenuowaną szczepionką (np. konstrukty oparte na adenowirusach); jednak szczepionkę należy podać ≥ 1 tydzień przed lub po wstrzyknięciu lerapolturywu.
14. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z leków stosowanych w tym badaniu.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Historia alergii na albuminy surowicy ludzkiej.
17. Historia powikłań neurologicznych spowodowanych zakażeniem PV.
18. Historia agammaglobulinemii.
19. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
20. Inna niekontrolowana poważna choroba przewlekła lub stan psychiczny, który w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta, przestrzeganie zaleceń lub kontynuację w protokole.

Specyficzne kryteria włączenia do nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego:

1. Wcześniejsza historia raka urotelialnego pęcherza moczowego w stadium Ta, T1 lub Tis

   1. Kwalifikują się guzy z do 50% zróżnicowaniem płaskonabłonkowym lub gruczołowym
   2. Wykluczona jest historia wariantów histologicznych pęcherza moczowego (np. sarkomatoidalny, plazmacytoidalny, drobnokomórkowy lub neuroendokrynny, czysty rak płaskonabłonkowy, czysty gruczolakorak, mikrobrodawkowaty, zagnieżdżony, podobny do nabłonka limfatycznego, jasnokomórkowy)
2. Udokumentowany nawrót guza w cystoskopii, gdy guz jest podatny na TURBT lub cystektomię.
3. Zmierzony lub obliczony (zgodnie ze standardem instytucji) klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny).
4. Jeśli pacjent ma dostępną próbkę guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) z powiązanym raportem histopatologicznym dokumentującym NMIBC, należy potwierdzić, że próbka jest dostępna do wysłania do sponsora. Pacjenci bez dostępnej próbki FFPE nadal kwalifikują się do rejestracji.
5. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 NIE jest wymagana. Jest to wyjątek od kryterium włączenia określonego w protokole głównym.

Kryteria wykluczenia specyficzne dla nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego:

1. Pacjenci narażeni na środki dopęcherzowe (np. BCG, mitomycyna C, epirubicyna, wirusy onkolityczne, inhibitory anty-PD-1/L1, terapie eksperymentalne itp.) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem lerapolturev.
2. Pacjenci, u których leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe nie mogą być leczone zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji w celu bezpiecznego dopęcherzowego wkroplenia lerapolturev, a następnie TURBT, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
3. Otrzymał wcześniejsze napromieniowanie miednicy.
4. Otrzymał wcześniej systemową terapię raka pęcherza moczowego, w tym inhibitory PD-1/L1.
5. Historia refluksu pęcherzowo-moczowodowego lub stałego stentu moczowego.
6. Historia raka pęcherza moczowego w stadium T2 lub wyższym
7. Warunki medyczne (określone przez badacza), które mogą zakłócać zdolność pacjenta do zatrzymywania moczu przez 2 godziny. Przykłady obejmują nietrzymanie moczu, pęcherz nadreaktywny lub niską podatność pęcherza.