LUMINOS-103: Um estudo básico avaliando a segurança e a eficácia de Lerapolturev (PVSRIPO) e Lerapolturev em combinação com inibidores de checkpoint anti-PD-1/L1 em ​​pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de Inclusão do Protocolo Mestre:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.

3. Série de vacinação anterior recomendada pelo CDC contra PV e recebeu uma imunização de reforço com vacina trivalente contra poliovírus inativada (IPOL®) (Sanofi-Pasteur SA) pelo menos 1 semana, mas menos de 6 semanas, antes do ciclo 1, dia 1.

   * Observação: Os pacientes que não tiverem certeza de sua situação vacinal devem fornecer evidência de imunidade anti-PV antes da inscrição, conforme aplicável.

4. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

5. Uma amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) (de arquivo ou biópsia recente) com um relatório de patologia associado documentando a histologia do tipo de tumor de interesse deve ser confirmada para estar disponível para envio ao Patrocinador.

   * Nota: detalhes adicionais podem ser encontrados no apêndice específico do tumor.

6. Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Medula óssea e função hepática adequadas, avaliadas pelo seguinte:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (os pacientes podem ser transfundidos)
   • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L (1500/µL)
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (100.000/µL) sem transfusão

   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)

     • Indivíduos com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤5 x LSN
   • Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta 1,5 x LSN
   • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: relação normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) (ou tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) ≤ 1,5 x LSN

8. Resolução de toxicidades não hematológicas de terapias anteriores ou procedimentos cirúrgicos para

   ≤ Grau 1 ou basal (exceto alopecia).

9. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres com potencial para engravidar deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

Critérios de Exclusão do Protocolo Mestre:

1. Qualquer radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, experimental ou hormonal para tratamento de câncer (exceto terapia hormonal adjuvante para câncer de mama ou câncer de próstata definido como doença M0 ou persistência/recorrência de antígeno específico da próstata sem doença metastática) dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1.
2. Os pacientes que necessitam de anticoagulação com varfarina são excluídos. Critérios de elegibilidade adicionais para requisitos de anticoagulação para cada câncer de tumor sólido de interesse serão fornecidos no apêndice específico do tumor.
3. Presença de metástases no sistema nervoso central (SNC) que requerem tratamento imediato com radioterapia ou esteroides (ou seja, o paciente deve parar de administrar esteroides para metástases cerebrais por ≥ 14 dias antes do Dia 1 do ciclo). A doença leptomeníngea é excluída independentemente da estabilidade clínica ou estado de tratamento.
4. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa) no momento da assinatura do consentimento informado; por exemplo, acidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses antes da primeira dose de lerapolturev, infarto do miocárdio (≤ 6 meses antes da primeira dose de lerapolturev), angina instável, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática descontrolada [Classe II ou superior conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association [NYHA]; consulte o Apêndice 4]).
5. Intervalo QTcF > 450 ms (homens) ou > 470 ms (mulheres) na triagem (confirmado em triplicado). Para pacientes com marcapassos ventriculares ou bloqueio de ramo, QTcF >500 mseg.
6. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 do ciclo, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.

7. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções:

   • História de hipotireoidismo autoimune controlado pelo hormônio de reposição da tireoide
   • Diabetes mellitus tipo 1 bem controlado (conforme determinado pelo investigador) por um regime de insulina estabelecido

   • Eczema, psoríase ou líquen simples crônico apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos), desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

     • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
     • A doença está bem controlada (conforme determinado pelo investigador) no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
     • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência dentro de 12 meses do Ciclo 1 Dia 1

8. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite idiopática ou induzida por drogas ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de rastreamento

   • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
9. derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite; pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX®) são permitidos.

10. Infecção ativa grave conhecida (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana [HIV], hepatite B ou C, tuberculose, etc.).

    • Os participantes com um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) negativo e um teste de anticorpo central de hepatite B total positivo (HBcAb) são permitidos.
    • História de teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) positivo, mas teste de RNA do HCV negativo é permitido.
    • Participantes com histórico de teste de HIV positivo não são permitidos.

11. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1, com as seguintes exceções:

    • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis.
    • Os pacientes que recebem mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) ou doses sistêmicas de corticosteroides equivalentes à prednisona < 10 mg por dia são elegíveis para o estudo.
12. Transplante de medula óssea ou células-tronco hematopoiéticas alogênicas ou autólogas prévias.
13. Recebimento de qualquer vacina viva atenuada dentro de 28 dias do Dia 1 do Ciclo 1. A vacinação para prevenir a infecção sintomática por SARS-CoV-2 é permitida, desde que a vacina NÃO seja uma vacina viva atenuada (p. construções baseadas em adenovírus); no entanto, a vacina deve ser administrada ≥ 1 semana antes ou depois de uma injeção de lerapolturev.
14. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas utilizadas neste estudo.
15. Mulheres grávidas ou lactantes.
16. História de alergia à albumina sérica humana.
17. História de complicações neurológicas devido a infecção por PV.
18. História de agamaglobulinemia.
19. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
20. Outra doença crônica grave não controlada ou condição psiquiátrica que, na opinião do Investigador, possa afetar a segurança, adesão ou acompanhamento do paciente no protocolo.

Critérios de Inclusão Específicos para Câncer de Bexiga Não Muscular Invasivo:

1. História prévia de carcinoma urotelial da bexiga estágio Ta, T1 ou Tis

   1. Tumores com até 50% de diferenciação escamosa ou glandular são elegíveis
   2. Histórico de variantes histológicas da bexiga são excluídos (por exemplo, sarcomatoide, plasmocitoide, células pequenas ou neuroendócrino, carcinoma espinocelular puro puro, adenocarcinoma puro, micropapilar, aninhado, tipo linfepitelioma, células claras)
2. Recorrência documentada do tumor na cistoscopia, onde o tumor é passível de TURBT ou cistectomia.
3. Depuração de creatinina medida ou calculada (de acordo com o padrão institucional) ≥ 45 ml/min (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar da depuração de creatinina).
4. Se o paciente tiver uma amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) disponível com um relatório de patologia associado documentando NMIBC, a amostra deve ser confirmada para estar disponível para envio ao Patrocinador. Os pacientes sem uma amostra FFPE disponível ainda são elegíveis para inscrição.
5. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 NÃO é necessária. Esta é uma exceção ao critério de inclusão descrito no protocolo mestre.

Critérios de exclusão específicos de câncer de bexiga não invasivo muscular:

1. Pacientes com exposição a agentes intravesicais (por exemplo, BCG, mitomicina C, epirrubicina, vírus oncolíticos, inibidores anti-PD-1/L1, terapias em investigação, etc.) dentro de 3 meses antes da administração de lerapolturev.
2. Pacientes cujas medicações anticoagulantes ou antiplaquetárias não podem ser controladas pelas diretrizes institucionais locais para acomodar a instilação intravesical segura de lerapolturev seguida de TURBT, conforme determinado pelo médico assistente.
3. Recebeu radiação prévia na pelve.
4. Recebeu terapia sistêmica anterior para câncer de bexiga, incluindo inibidores de PD-1/L1.
5. História de refluxo vesicoureteral ou stent urinário de demora.
6. História de câncer de bexiga em estágio T2 ou superior
7. Condições médicas (conforme determinado pelo investigador) que possam interferir na capacidade do paciente de reter urina por 2 horas. Exemplos incluem incontinência urinária, bexiga hiperativa ou baixa complacência da bexiga.